近日,复旦大学基础医学院应天雷课题组与上海市公共卫生临床中心周晓辉课题组,美国国立卫生研究院Dimiter S Dimitrov课题组合作,在国际著名病原学权威期刊PLOS Pathogens在线发表了题为“A broadly neutralizing germline-like human monoclonal antibody against dengue virus envelope domain III”的论文,报道该合作团队成功筛选出了针对登革病毒的全人源广谱中和胚系单克隆抗体。
登革热是目前最广为流行的虫媒传播疾病之一,每年新增数千万感染病例,导致数万人死亡。登革病毒(dengue virus,DENV)是引发登革热症状的病原,它存在四种差异显著的血清型,导致一种抗体往往不能中和所有血清型的病毒。更为严重的是,在机体二次感染不同类型的登革病毒时,之前产生的抗体时常会引起一种叫做抗体依赖增强作用的ADE效应,导致患者临床病症加重。如何研发广谱强效且不具有ADE效应的抗体,从而作为备选药物,并能够指导有效、安全疫苗免疫原的设计,是目前登革热药物与疫苗研发的热点与难点。
本研究运用了一种新型的竞争性筛选策略,利用酵母展示技术对一个大型天然全人源抗体库进行筛选(图1),并成功筛到精确靶向登革病毒表面关键保守表位的广谱中和抗体m366.6。
实验证明,该抗体不具有ADE效应,对四种血清型的登革病毒具有广谱中和活性,且可有效保护小鼠不被感染(图 2),具有很强的体内外抗病毒活性。
此外,该抗体还是一种天然的“胚系”(germline-like)抗体,其重链和轻链基因都非常接近人胚系抗体基因。此前,应天雷课题组曾在《细胞-宿主与微生物》(Yu et al., 2017)、《自然-通讯》(Ying et al., 2015)等杂志发表多篇文章,报道了可高亲和力结合H7N9禽流感病毒、MERS病毒、寨卡病毒等的一系列全人源胚系抗体。可见,这些天然的胚系抗体不需要过多的体细胞高频突变即可有效抵抗病毒感染。这些发现为如何更快、更有效的研发抗病毒特效药物及疫苗提供了重要启示。
复旦大学基础医学院的胡丹博士、美国国立卫生研究院的Zhongyu Zhu博士、上海市公共卫生临床中心的李顺博士及军事医学科学院的邓永强副教授为本文的共同第一作者。应天雷教授、Dimiter S Dimitrov教授、周晓辉教授为共同通讯作者。军事医学科学院秦成峰教授团队也对该工作做出重要贡献。该研究得到了国家优秀青年科学基金等项目的资助。
参考文献:
1: Yu F, Song H, Wu Y, et al. A Potent Germline-like Human Monoclonal Antibody Targets a pH-Sensitive Epitope on H7N9 Influenza Hemagglutinin. Cell Host Microbe. 2017 Oct 11;22(4):471-483.e5. doi:10.1016/j.chom.2017.08.011.
2: Ying T, Prabakaran P, Du L, et al. Junctional and allele-specific residues are critical for MERS-CoV neutralization by an exceptionally potent germline-like antibody. Nat Commun. 2015 Sep 15;6:8223. doi: 10.1038/ncomms9223.