口蹄疫病毒（Foot-and-mouth disease virus，FMDV）是一种能够感染多种偶蹄动物，并造成严重的经济、政治和社会问题的烈性传染病的病原，属于微RNA病毒科口蹄疫病毒属的单股正链RNA病毒，基因组全长约8500 bp，编码一个多聚蛋白，随后多聚蛋白裂解产生四种结构蛋白和八种非结构蛋白。结构蛋白VP1具有多种功能，含有高度保守的受体结合位点和抗原决定簇，还具有免疫抑制作用。该研究团队前期研究鉴定出一种与其相互作用的宿主蛋白DNAJA3，然而，该蛋白及其互作对FMDV复制和调控机制仍然不清楚。
在本研究中，研究人员鉴定出一种能够与VP1相互作用的宿主蛋白DNAJA3（DnaJ Heat Shock Protein Family (Hsp40) Member A3），该蛋白是进化保守的分子伴侣蛋白，具有多种功能，包括调节蛋白转录、翻译和折叠等。进一步研究表明DNAJA3的J domain和VP1的K208位点是DNAJA3和VP1相互作用的关键位点。过表达DNAJA3显著抑制FMDV的复制，而敲低或敲除DNAJA3对FMDV的复制具有相反的作用。随后，利用反向遗传学方法拯救出了VP1 K208A突变株，并验证了宿主蛋白DNAJA3通过该关键位点抑制FMDV复制（图1）。
图1 VP1 K208位点是DNAJA3抑制FMDV复制的关键位点
为了阐明DNAJA3抑制FMDV复制的具体机制，研究人员发现DNAJA3能够降解VP1蛋白，并且药物抑制剂筛选试验表明DNAJA3通过溶酶体通路降解VP1。随后的试验表明DNAJA3能够与自噬溶酶体通路中的LC3互作并激活溶酶体通路来降解FMDV VP1，从而抑制FMDV的复制。进一步试验发现VP1对IFN-β信号通路有抑制作用，而且该抑制作用发生在IRF3水平，同时，VP1还能够抑制IRF3的磷酸化、二聚体和核转移。但是DNAJA3蛋白能够削弱这种抑制作用。总之，本研究首次揭示了一个新的DNAJA3抗病毒机制，其通过自噬溶酶体通路降解VP1，并且削弱VP1诱导的对IFN-β信号通路的抑制效应（图2）。
图2 DNAJA3与VP1互作抑制FMDV复制模式图
中国农业科学院兰州兽医研究所郑海学研究员为该论文通讯作者，博士研究生张伟和副研究员杨帆为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目（No. 31602090 、31672585和2017YFD0501103 ）、甘肃省杰青项目（1606RJYA280）和院创新工程项目和重点实验室成果和人才培育等项目的资助。
