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Mol Therapy | 复旦大学蔡启良组发现乳酸微环境促进病毒性B淋巴瘤恶性发展的关键机制

近日,复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室蔡启良研究员团队在肿瘤学领域权威期刊Molecular Therapy在线发表题为“Lactate induces production of the tRNAHis half to promote B-lymphoblastic cell proliferation”的论文,首次报道了组氨基酸转运RNA对乳酸微环境响应,为抗EB病毒相关癌症治疗提供了一个特异性潜在干预靶点。


EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV),是具有囊膜结构的双链DNA病毒,属于γ疱疹病毒亚科,于1964年从伯基特淋巴瘤(Burkitt’s Lymphoma, BL)中分离出来,也是第一个被发现的人类肿瘤病毒。EBV感染与多种人类恶性肿瘤(包括感染B淋巴细胞引发霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤,及感染上皮细胞引发鼻咽癌和胃癌等)密切相关,目前造成约2%的世界癌症死亡率,超过90%的世界人口无症状终身携带EBV。

大量研究数据表明,乳酸(LA)除了作为无氧代谢产物外,还与许多人类肿瘤恶性程度密切相关,但对于乳酸如何促进肿瘤发生发展等机制尚不完全清楚。蔡启良课题组近年来以EB病毒转化B淋巴细胞为研究对象,利用体内外细胞和肿瘤模型,早期研究发现了高浓度乳酸可增加EB病毒感染B淋巴瘤细胞黏附、迁移和快速生长(J Virol 2018),但对于乳酸为何促进RNA切割降解尚不清楚。近期,深入研究又发现了乳酸不仅可诱导RNA聚合酶III和血管生成素ANG高表达,而且促进成熟tRNA(包括组氨酸、缬氨酸和甘氨酸)在反义密码子环上切割,产生了5’-tRNA半体(图1)。其中, 5′-tRNA -HisGUG半体可结合染色质调节因子AGO2 以增加其稳定性。值得一提的是,在EB病毒阳性B细胞淋巴瘤患者外周血单个核细胞中ANG和5′-HisGUG半体表达水平与血浆乳酸脱氢酶(LDH)密切相关(图2)。在小鼠异种移植模型中,通过小干扰RNA沉默5′-HisGUG半体的产生或抑制ANG表达均可以显著地降低乳酸诱导肿瘤细胞的集落形成和生长。这个发现不仅为揭示微环境应激和病毒相互作用致病机制提供了新的见解,而且为抗病毒性B细胞淋巴瘤的诊疗提供了一个特异性潜在干预靶标。证实了“病毒-微环境”之间存在可促进肿瘤恶性行为的复杂而精细调控网络。


图1


图2

复旦大学基础医学院医学分子病毒学重点实验室莫小辉(现仁济医院副主任技师)、都树娟、陈小亭博士生和王玉燕副教授为论文的共同第一作者,蔡启良研究员为论文的通信作者,上海交通大学生命科学院魏芳副研究员、上海皮肤病医院谭飞主任医师为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划支持。

原文链接:
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(20)30467-6
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35卷第6期 (2020年12月)

ISSN 1674-0769

EISSN 1995-820X

CN 42-1760/Q

主编: 石正丽

影响因子: 3.242*

*源于2019年JCR

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