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中山大学颜光美团队PNAS揭示M1病毒诱发肿瘤细胞互杀机制

近期,国际期刊美国国家科学院院刊 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,PNAS) 发表了中山大学颜光美教授课题组关于天然甲病毒M1抗肿瘤作用的新机制——通过诱导细胞因子的分泌介导肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞,并且鉴定出互杀机制的关键细胞因子为TRAIL, IL-8 和IL1A,对阐明新型天然溶瘤病毒M1选择性杀伤肿瘤细胞的机制具有重要意义。原文题为”Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics”。

研究背景

全球癌症发病率呈现快速增长态势,现有的治疗手段远远未能满足临床需求。近年来受到广泛重视与深入研究的溶瘤病毒疗法是一种新型的选择性靶向肿瘤的疗法。颜光美教授课题组继2014年发现新型溶瘤病毒M1能作为一个全新的抗肿瘤溶瘤病毒之后,今年进一步研究发现,第二线粒体衍生caspase激活因子类似物(second mitochondria-derived activator of caspases (Smac) mimetic compounds, SMCs)能增强M1病毒在难感染肿瘤细胞中的溶瘤效应。细胞和整体动物实验表明,SMCs和M1病毒的联合能显著杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤生长,正常细胞和组织则不受影响。此外,课题组还使用临床标本离体活组织培养模型进一步证实了上述联合应用的有效性。 

       

图一 SMCs和M1病毒的联合能显著杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤生长且不影响正常细胞和组织

增强的溶瘤效应通过两个方面实现:1. SMCs 促进M1病毒的复制,增加由M1病毒直接引起的溶瘤效应;2. M1病毒诱导肿瘤细胞分泌炎症因子,SMCs 则能增强周围未感染M1病毒的肿瘤细胞对细胞因子的敏感性,造成肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞旁细胞杀伤(bystander killing)效应。更为重要的是,该研究还证明了在联合作用下,旁细胞杀伤的肿瘤细胞比例高于直接杀伤,并且鉴定了发挥旁细胞杀伤效应的关键细胞因子为TRAIL,IL-8和IL-1A。这个发现揭示了M1病毒抗肿瘤的新机制——通过诱导细胞因子的分泌介导肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞,并且鉴定出互杀机制的关键细胞因子为TRAIL, IL-8 和IL1A,对阐明新型天然溶瘤病毒M1选择性杀伤肿瘤细胞的机制具有重要意义。同时为M1病毒和小分子的联合应用提供了可靠的证据,为未来肿瘤治疗提供了一种有力工具。

文章通讯作者分别是中山大学颜光美教授和加州大学Ludwig癌症研究所美国科学院院士 Webster K. cavenee教授。论文第一作者为蔡静,本科毕业于中山大学生命科学学院,2013年保送为颜光美教授的直接攻读博士研究生,现为博士4年级学生。共同第一作者为林园博士,本科毕业于中山大学生命科学学院,2010年保送为颜光美教授的直接攻读博士研究生,2015年取得博士学位现为颜光美教授团队博士后。其余作者全为颜光美教授的学生。该论文受到国家自然科学基金,广东省自然科学基金,广东省科学技术规划项目,广东省应用科学技术研究与发展项目和广东省科技规划项目的资助。

 

(从左至右依次为第一作者林园博士、蔡静博士,和通讯作者颜光美教授)

后记:通讯作者颜光美现任中山大学药理学院教授,博士生导师。颜教授团队2014年曾在PNAS发文,首次发现一种从中国海南岛分离得到的天然病毒M1能选择性地感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞,而对正常细胞无毒副作用。后续一直致力于M1病毒的研究。15年发现激活腺苷酸单磷酸(cAMP)信号通路能增加肿瘤细胞对M1病毒的敏感性(Molecular Therapy, 2015)。2016年发现一种经典的PKA抑制剂能通过激活下游Epac分子增强M1病毒的溶瘤效应,该研究发表于杂志Oncotarget。同年在Human gene therapy发文,在非人灵长类动物上验证了M1病毒的安全性,发现在食蟹猴(Macaca fascicularis)上经静脉多轮重复注射M1病毒后,并未出现任何临床,生化,免疫学或其他病理学毒性。证明静脉注射M1病毒的安全性,为后续的临床试验提供了可靠的证据。


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