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2024, 39(1): 1-8.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.009
收稿日期: 2023-03-08
录用日期: 2023-11-23
出版日期: 2023-11-25
单细胞转录组测序(Single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)是一种对分离的单个细胞进行转录组测序的新技术,目前已被用于分析单个细胞水平的病毒-宿主相互作用。本综述中,我们简要介绍了现有的scRNA-seq技术及其优缺点,并深入探讨了scRNA-seq在分析病毒发病机制、宿主免疫反应和疫苗评估方面的应用。最后,我们提出,未来scRNA-seq将广泛应用于病毒学研究。
2024, 39(1): 9-23.
doi: 10.1016/j.virs.2023.12.005
收稿日期: 2023-01-29
录用日期: 2023-12-13
出版日期: 2023-12-16
现有抗乙肝药物治疗仅能使少数慢性乙型肝炎患者达到功能性治愈。提高功能性治愈率,是当前开发新型抗乙肝药物的主要目标。功能性治愈对应了肝内cccDNA大幅下降乃至清除,因此,抗乙肝治疗过程中cccDNA水平的动态变化是与治愈密切相关的重要问题。我们前期通过分析影响cccDNA动力学的主要因素,初步提出基于cccDNA动力学的乙肝治疗策略分类方式。本文中,我们采用系统思考视角,阐释了乙肝病毒复制循环的本质,分析了各种治疗策略对cccDNA动态平衡的影响,论述了基于cccDNA动力学对治疗策略进行分类的合理性。在此基础上,本文将抗乙肝策略分为两类:阻止cccDNA合成,或者促进cccDNA衰减,并提出,联合这两类策略才能在有限疗程内有效降低cccDNA水平,进一步提高慢乙肝功能性治愈率。
2024, 39(1): 24-30.
doi: 10.1016/j.virs.2024.01.001
收稿日期: 2023-09-07
录用日期: 2024-01-06
出版日期: 2024-01-09
乙型肝炎病毒(HBV)产生并释放多种类型病毒颗粒,包括病毒体、空包膜、裸衣壳。最近的研究表明,HBV利用不同的细胞内膜运输途径来组装和释放病毒和亚病毒颗粒,包括内体囊泡运输和自噬途径。在此,我们总结了关于自噬、内体膜运输、以及两者的联系在HBV复制、组装和释放中的作用和机制的最新进展。
2024, 39(1): 31-43.
doi: 10.1016/j.virs.2023.09.001
收稿日期: 2023-05-04
录用日期: 2023-09-06
出版日期: 2023-09-09
人类内源性逆转录病毒(HERV)是数百万年前感染人类生殖细胞的逆转录病毒的残留物。在众多的HERV中,ERVW-1(也被称为HERV-W-env、ERVWE1或ENVW)是HERV-W家族中编码包膜蛋白的基因,近年来的研究已经揭示了其在精神分裂症病理机制中的关键作用。同时,一些神经病理学研究也观察到精神分裂症患者大脑中存在明显的细胞死亡和铁平衡紊乱现象。借助基于人类前额叶皮层中RNA的差异表达基因微阵列数据集(GSE53987)的生物信息学分析,我们发现了精神分裂症患者大脑与铁死亡相关的通路激活。临床资料进一步揭示,相较于健康对照组,精神分裂症患者铁死亡相关基因,特别是谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和溶质载体家族3成员2(SLC3A2)的表达水平显著降低。深入分析显示,GPX4和SLC3A2在精神分裂症患者中的表达与ERVW-1表达水平呈显著负相关。我们的研究进一步指出,ERVW-1可通过增加铁含量、提高丙二醛(MDA)和转铁蛋白受体蛋白1(TFR1)的表达,同时减少谷胱甘肽(GSH)含量和导致线粒体膜电位的降低,从而引发铁死亡。进一步研究发现ERVW-1降低GPX4和SLC3A2的表达是通过抑制它们的启动子活性。值得注意的是,当使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)时,ERVW-1引发的铁蓄积和线粒体膜电位损失都得到了有效抑制,并且逆转了铁死亡标志物GSH、MDA和TFR1的表达变化。总而言之,本研究深入探讨了精神分裂症中ERVW-1通过下调GPX4和SLC3A2的表达促进铁死亡从而导致神经细胞死亡的机制。
2024, 39(1): 44-55.
doi: 10.1016/j.virs.2023.10.002
收稿日期: 2023-08-09
录用日期: 2023-10-08
出版日期: 2023-10-11
乙型肝炎病毒(HBV)感染会导致肝硬化和乙型肝炎病毒肝细胞性肝癌,HBx/NF-κB通路在HBV复制中的具有重要的调控作用。NF-κB相互作用的长非编码RNA (NKILA)作为NF-κB激活的抑制剂,调节乙型肝炎病毒的复制仍然很大程度上是未知的。在这项研究中,证实了NKILA通过抑制NF-κB活性来抑制HBV的复制。反过来,HBV感染下调NKILA的表达。此外,乙型肝炎病毒阳性患者的外周血来源单核细胞(PBMC)中,NKILA的表达水平低于健康人且与他们的乙型肝炎病毒载量均具有相关性。乙型肝炎病毒(HBV)阳性患者血清中NKILA表达水平与HBV病毒载量呈负相关。与HBV阴性细胞相比,表达1.3倍HBV基因组的HepG2细胞、HBV感染的HepG2-NTCP细胞和稳定产生HBV的HepG2.2.15和HepAD38细胞内源性NKILA水平也较低。此外,证实了HBx是NKILA介导的乙肝病毒复制抑制所必需的。NKILA通过阻断HBx和p65之间的相互作用来降低HBx诱导的NF-κB活化,而缺乏NF-B抑制的必需结构域的NKILA突变体失去了HBx诱导的NF-κB活化及抑制HBV复制的能力。总之,我们的数据表明NKILA通过调节NF-B信号通路抑制HBV复制。
2024, 39(1): 56-70.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.004
收稿日期: 2023-07-14
录用日期: 2023-11-10
出版日期: 2023-11-13
A型流感病毒(influenza A)中,禽源H9N2病毒具有广泛的宿主范围。然而,我们对H9N2病毒在哺乳动物中的适应基础的了解有限。为了揭示禽源H9N2适应哺乳动物的分子基础,我们在小鼠中对一株禽源A/Chicken/Hunan/8.27 YYGK3W3-OC/2018(H9N2)(3W3)毒株进行了肺部连续传代,在HA和PA蛋白中共鉴定到6个氨基酸突变位点。体内实验结果表明,HA-L226Q、T511I和A528V(H3 numbering)突变可增强病毒对小鼠的致病性和增加病毒在小鼠肺部的复制,其中,HA-L226Q是关键决定因素。PA突变(PA-T97I、I545V及S594G)可增强病毒在哺乳动物细胞中的聚合酶活性、增加病毒在体外和体内的复制水平。PA-T97I通过促进病毒聚合酶复合物组装以促进病毒聚合酶活性。我们的研究结果显示,PA-97I和/或PA-545V与3个HA点突变拮抗并影响病毒复制。此外,当2个和3个PA点突变与HA-226Q结合时,表现出对病毒复制的拮抗作用。值得注意的是,PA突变与双点HA突变的任何组合都会拮抗病毒复制。我们还观察到PA-545V和PA-97I组合、以及HA-528V和PA-545V组合分别对病毒复制有拮抗作用。我们的结果表明,HA和PA蛋白中的几种拮抗突变组合可影响病毒复制。这些相互拮抗的突变可能有助于H9N2病毒适应小鼠和哺乳动物细胞。这些发现对理解禽源H9N2适应哺乳动物分子基础和评估其在哺乳动物中的危害提供了新的数据支撑。
2024, 39(1): 71-80.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.005
收稿日期: 2023-07-18
录用日期: 2023-11-10
出版日期: 2023-11-16
2009年4月,甲型H1N1流感病毒的出现标志着21世纪疾病的第一次大流行。在这项研究中,我们观察到从中国和日本患者分离到的两个2009甲型H1N1流感病毒株的聚合酶活性存在明显的差异。病毒RNA依赖性RNA聚合酶复合物的三个主要蛋白质亚基(PB2、PB1和PA)的序列比对和随后的突变分析表明,PA蛋白的单个氨基酸的突变(E206K)是影响流感病毒复制发生改变的原因。进一步的实验表明,PAE206K的存在降低了A/WSN/33在哺乳动物细胞中的复制能力,同时也降低了流感病毒在体内的致病性。而分子机制研究表明,PA E206K是一种温度敏感的突变,在高温(39.5℃)下无法将PB1-PA复合物转运到细胞核。因此,PA蛋白中这种天然存在的变体是开发减毒流感活疫苗的候选突变。
2024, 39(1): 81-96.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.010
收稿日期: 2023-02-02
录用日期: 2023-11-21
出版日期: 2023-11-30
H1N1病毒致重症肺炎患者的病死率与病毒复制及细胞因子风暴密切相关。然而,引起病毒复制和细胞因子风暴的机制仍未完全阐明。我们发现,HIF-1α活化参与调控H1N1病毒复制及细胞因子风暴。H1N1病毒感染后,HIF-1α的表达明显升高。体内外研究证实,抑制HIF-1α后,可以明显减轻H1N1病毒引起的肺损伤,减轻病毒复制及细胞因子风暴。其机制可能是,H1N1病毒感染肺泡上皮细胞后,可以诱导糖代谢向糖酵解偏移,快速产生ATP和乳酸;抑制糖酵解可以明显减少病毒复制及炎症因子。进一步研究发现,H1N1病毒能够通过活化HIF-1α促进糖酵解关键酶HK2的表达,一方面为病毒复制快速供能,另一方面产生的乳酸能够减少MAVS/RIG-I复合物的形成,进而抑制IFN-α/β的产生。综上所述,这些结果表明,H1N1感染后通过上调HIF-1α的表达调控HK2促进细胞代谢重编程向糖酵解偏移,增加病毒复制及细胞因子风暴。本研究将为寻找治疗H1N1病毒感染引起重症肺炎的潜在靶点提供理论依据。
2024, 39(1): 97-112.
doi: 10.1016/j.virs.2023.12.003
收稿日期: 2023-05-01
录用日期: 2023-12-12
出版日期: 2023-12-14
甲型流感病毒(IAV)仍对公共卫生构成大流行的威胁,每年和在大流行期间造成高死亡率。病毒蛋白的翻译后修饰在调控IAV感染中起着重要作用。基于免疫沉淀(IP)联合质谱(MS)和纯化的病毒联合MS的方法,本研究鉴定出89个磷酸化位点,分布在10个IAV编码的病毒蛋白中,其中包括60个新的磷酸化位点。此外,我们首次提供了PB2也可以被乙酰化的证据,且该位点为K187。值得注意的是,PB2 S181磷酸化位点在IP-MS和纯化病毒联合MS中被重复鉴定到。S181和K187均暴露在PB2蛋白表面,在各种IAV菌株中高度保守,表明它们在IAV生命周期中具有重要意义。生物信息学分析结果显示,S181E/A和K187Q/R模拟突变并没有显著改变PB2蛋白的结构。PB2 S181E突变模拟的持续磷酸化显著降低了病毒对小鼠的毒力,而PB2 K187Q模拟乙酰化略微增强了病毒对小鼠的毒力。在机制上,PB2 S181E显著抑制了病毒的聚合酶活性和病毒复制,显著抑制了PB2蛋白的稳定性和核聚集能力,并显著削弱了IAV诱导的炎症反应。因此,我们的研究进一步丰富了流感病毒蛋白磷酸化和乙酰化位点的数据库,为后续的机制研究奠定了基础。同时,所发现的PB2 S181E模拟磷酸化抗病毒作用可能为后续抗病毒药物的研究提供一个新的靶点。
2024, 39(1): 113-122.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.008
收稿日期: 2023-02-21
录用日期: 2023-11-22
出版日期: 2023-11-24
由发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)感染引起的发热伴血小板减少综合征(SFTS)是流行于东亚地区的一种新发蜱传传染病,死亡率高达30%。目前关于SFTSV在感染/致病过程中与宿主的相互作用仍然知之甚少。热休克蛋白90(Hsp90)家族由多种高度保守的分子伴侣蛋白组成,在蛋白质的正确折叠和重塑中必不可少,因此对许多病毒的感染有广泛的影响。本研究表明,Hsp90是参与SFTSV感染的重要宿主因子。Hsp90抑制剂可显著降低SFTSV的复制、病毒蛋白表达和非结构蛋白(NSs)包涵体的形成。在4种病毒蛋白中,Hsp90抑制剂对NSs表达水平的降低最为显著,进一步我们通过测试病毒的转录情况,结果显示Hsp90抑制剂未影响基因组的转录,表明Hsp90抑制剂影响的是NSs蛋白翻译水平。进一步,NSs与Hsp90的四种异构体(Hsp90 α、Hsp90 β、GRP94及TRAP1)的免疫共沉淀实验显示只有Hsp90 β与NSs产生特异性相互作用,其他异构体不与其相互作用。同时,我们利用siRNA抑制Hsp90 β表达也能抑制SFTSV的复制。综上结果表明,Hsp90 β在SFTSV感染过程中起着关键作用,可能是开发抗SFTS药物的潜在靶点。
2024, 39(1): 123-133.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.006
收稿日期: 2023-08-05
录用日期: 2023-11-16
出版日期: 2023-11-19
戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)感染可引起严重的并发症和高死亡率,尤其是在孕妇、器官移植受者、或肝病患者和免疫抑制患者中。然而,目前仍缺乏治疗慢性戊型肝炎病毒感染的特定疗法。本研究通过筛选262种药物/化合库鉴定发现vidofludimus calcium和pyrazofurin为新型抗HEV小分子药物。Vidofludimus calcium是新一代二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂,用于治疗自身免疫性疾病或SARS-CoV-2感染(临床二期、三期)。Pyrazofurin选择性靶向尿苷单磷酸合成酶(UMPS)。在一系列细胞培养模型和不同个体人原代肝脏类器官模型中vidofludimus calcium和pyrazofurin都具有显著的抗HEV作用。并且两种药物均能高效抑制野生型HEV菌株和利巴韦林治疗失败相关的HEV毒株(Y1320H,G1634R)。令人鼓舞的是,针对HEV这两种药物都表现出相当大的的治疗窗口。例如,vidofludimus calcium的抑制HEV复制的IC50值比目前临床应用给患者的治疗剂量低4.6--7.6倍。两种药物的抗HEV作用机制是通过阻断宿主细胞嘧啶的从头合成通路。此外,vidofludimus calcium和pyrazofurin与IFN-α联合用药可产生协同抗病毒功效。总之,本研究确定vidofludimus calcium和pyrazofurin是治疗HEV感染的有效候选药物。基于其抗病毒效力,以及临床研究中确定的良好安全性,本研究结果支持启动临床研究,将这些药物用于治疗慢性戊型肝炎。
2024, 39(1): 134-143.
doi: 10.1016/j.virs.2023.12.002
收稿日期: 2023-09-23
录用日期: 2023-12-04
出版日期: 2023-12-07
猴痘病毒(MPXV)当前在全球范围内流行。基因组测序和分子溯源有助于诊断和控制猴痘病毒。猴痘病毒基因组较大、AT碱基偏倚严重且含有大量串联重复序列,从低病毒载量的临床样本中快速鉴定猴痘病毒完整基因组的策略需要不断地优化,以有效地追踪病毒遗传变异。针对来自中国五个猴痘病例的多个临床样本,本研究快速地测定了多个临床样本中猴痘病毒的完整基因组并准确组装了复杂串联重复序列。我们评估了mNGS、扩增子测序技术以及三种测序平台在猴痘病毒基因组测序方面的综合表现。扩增子测序可高效地对临床样本进行测序且成本较低,利于获得高质量的猴痘病毒基因组。三代测序策略可显著提升猴痘病毒基因组中末端串联重复区域的组装质量并纠正了已发表猴痘病毒基因组序列中一处常见的组装错误。此外,我们还在首个输入型猴痘病例感染的病毒中鉴定出了多个单核苷酸变异,提示猴痘病毒可在宿主体内快速演化。本研究成果对制定临床样品中猴痘病毒完整基因组的快速测定策略具有重要意义,将促进猴痘病毒变异及流行趋势监测工作。
2024, 39(1): 144-155.
doi: 10.1016/j.virs.2023.12.004
收稿日期: 2023-05-13
录用日期: 2023-12-13
出版日期: 2023-12-15
铁死亡是一种新发现的、由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式,与多种器官损伤和退行性病变过程有关。尽管研究表明多种细胞死亡方式参与日本脑炎病毒(JEV)感染引起的神经炎症和神经元损伤,但目前尚不清楚铁死亡是否参与其中。在本研究中,我们在体外和体内模型中发现了JEV感染能够引起神经元铁死亡。结果表明,JEV感染通过抑制GSH/GPX4介导的抗氧化系统的功能,并通过促进YAP1/ACSL4介导的脂质过氧化来诱导神经元铁死亡。进一步的分析表明,JEV的C和prM蛋白在此过程中发挥重要作用。此外,本研究通过小鼠感染模型证明使用铁死亡抑制剂能够降低JEV感染小鼠脑中的病毒滴度和炎症反应,并提高感染小鼠的存活率。本研究揭示了铁死亡在JEV致病中的关键作用,并为病毒性脑炎的预防和治疗提供了新的思路。
2024, 39(1): 156-168.
doi: 10.1016/j.virs.2024.01.006
收稿日期: 2023-04-08
录用日期: 2024-01-17
出版日期: 2024-01-20
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)作为引起新型冠状病毒感染(COVID-19)的病原体,不断进化产生新变异体,进而导致全球范围内的疫情复发。先前研究表明,条形码片段可以在具有密切系统发育关系的群体中高效、低成本地识别特定物种。在本研究中,基于物种的遗传演化关系,我们构建并测试了SARS-CoV-2的RNA条形码片段,便于从大规模的病毒样本中(例如HCoVs和SARSr-CoV-2谱系)高效且准确地识别SARS-CoV-2。我们从NCBI和GISAID数据库筛选并整理了1733个HCoVs和SARSr-CoV-2谱系的全基因组核苷酸序列用以构建测试集。通过物种的遗传水平测试,验证了条形码片段识别SARS-CoV-2的准确性和可靠性。随后,基于单核苷酸多态性位点和加权分数值大小,我们截取并筛选了75个位于ORF1ab、S、E、ORF7a和N编码区的主要和次要物种SARS-CoV-2特异性条形码片段。经测试,这些片段在鉴定性能上的召回率(接近100%),核苷酸水平上的特异性(接近30%)和精度(100%)表现优秀。最终,以上片段以一维和二维组合条形码的形式实现可视化,并存储至在线数据库(http://virusbarcodedatabase.top/)中。条形码技术鉴定SARS-CoV-2的成功应用不仅为涉及完整基因组序列多态性分析的研究提供有价值的见解。此外,这种高效且具有成本效益的鉴定方法也为未来病毒监测相关研究工作提供了一定参考价值。
2024, 39(1): 169-172.
doi: 10.1016/j.virs.2023.10.008
收稿日期: 2023-05-23
录用日期: 2023-10-24
出版日期: 2023-10-29
在不到20年的时间里,动物冠状病毒向人类的溢出引起了三次严重公共卫生事件:严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。冠状病毒主要通过表面棘突蛋白与宿主受体蛋白相互作用而感染宿主细胞。此前,我们从COVID-19康复者和接种灭活疫苗的人群中获取了274个针对新型冠状病毒棘突蛋白的单克隆抗体。在此,我们对这些抗体进行深入的分析,旨在筛选识别泛冠状病毒的单克隆抗体。结果发现了5个对25种来自人和动物的冠状病毒具有广谱反应性的单克隆抗体,包括7种人冠状病毒、新型冠状病毒的突变株,来自果子狸、蝙蝠和穿山甲的异常冠状病毒,以及牛、山羊和鸡的冠状病毒。进一步对这些抗体的抗病毒特征进行分析,发现抗体VSM7-28、VSM7-75和VSM6-39靶向冠状病毒棘突蛋白融合肽1表位,另外两个单克隆抗体靶向不同但保守的表位。5个抗体的重链和轻链都经历了高水平的体细胞突变,这对它们的广谱结合活性至关重要。这些单克隆抗体的发现为未来开发未知冠状病毒感染监测试剂和广谱疫苗奠定了基础。
2024, 39(1): 173-176.
doi: 10.1016/j.virs.2023.11.007
收稿日期: 2023-08-02
录用日期: 2023-11-22
出版日期: 2023-11-23
中国人群大多数都接种过新冠病毒灭活疫苗,但其中仍有相当一部分人在过去三年中还被新冠病毒感染。最近奥密克戎(Omicron) XBB突变株及其子代谱系已在我国流行,因此,急需了解此类人群对这些流行株的免疫保护水平。在本研究中,我们从云南省收集了91份曾经感染SARS-CoV-2原型株、Delta、Omicron BA.1或Omicron BA.5突变株的康复者血清样本,用基于VSV骨架的假病毒评估了它们针对当前流行的Omicron BF.7、BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB.1和XBB.1.5突变株的的中和活性。结果发现:(1)在未接种过疫苗和接种两剂灭活疫苗后,再被新冠病毒原始株、Delta株或BA.1株感染的人群中,其恢复期血清几乎检测不到针对当前这些Omicron流行株的中和抗体;(2)在接种三剂灭活疫苗后,再被BA.1或BA.5株感染的人群中,其恢复期血清针对当前Omicron变异株的中和抗体滴度升高;并且,相比BA.1株,BA.5株感染诱导了较高滴度的中和抗体;(3)在检测的所有恢复期血清中,都发现针对XBB、XBB.1和XBB.1.5的中和抗体比针对BF.7、BQ.1和BQ.1.1的中和抗体滴度低。本研究表明:在接种新冠病毒灭活疫苗后,再被早期流行的新冠病毒株感染的人群体内,尚未产生足够的交叉中和抗体,以抵御当前流行的Omicron新型突变株的再次感染。因此,此类人群需要加强个人防护;同时,也提示进一步研发新型广谱疫苗的必要性。
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