马传染性贫血病毒的宿主细胞限制因子
马传染性贫血病毒（Equine infectious anemia virus,EIAV）是逆转录病毒科慢病毒属成员，是研究人免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）的重要模式病毒。20世纪70年代中国科学家通过经典连续传代技术研制成功的EIAV减毒活疫苗，是世界上首个和唯一大规模使用的慢病毒减毒活疫苗。限制因子是宿主编码的一类细胞蛋白，其通过干扰病毒复制周期的不同关键步骤，建立抵抗病毒传播和复制的早期防线。对此，病毒也进化出了特定的对抗机制以维持病毒的复制。病毒与限制因子之间的拮抗关系是病毒复制过程的一部分，这一现象在人免疫缺陷病毒1型（Human immunodeficiency virus type 1,HIV-1）得到了深入的研究。EIAV被认为是慢病毒中基因组结构构成最简单的病毒，如何利用有限的病毒蛋白抵抗多种限制因子的限制成为EIAV研究的重要课题。在本综述中，作者总结了当前宿主限制因子的研究进展，归纳了8种马属动物限制因子的基本特征及其对EIAV的限制作用、以及EIAV拮抗不同限制因子的作用机制，展示了慢病毒利用多种策略对抗天然免疫的限制。此外，作者对限制因子在EIAV减毒疫苗毒力减弱及其表型变化中可能发挥的潜在作用进行了讨论。
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康复期患者的新型冠状病毒特异性T细胞应答在初次感染10个月后明显减弱
初次感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）后，病毒特异性T细胞应答的持续性一直是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关研究中亟待回答的关键问题。然而随着新冠疫苗接种的全民推广及二次感染的出现，这个问题越来越难解决。在本研究中，我们回顾分析了全球首批初次感染新冠病毒且未经历二次感染或疫苗接种的康复患者的SARS-CoV-2特异性T细胞应答。结果表明，在起病时间最长达14个月的康复患者人群中，SARS-CoV-2特异性T细胞反应的强度和广度与起病时间及患者年龄呈负相关。在起病10个月内，SARS-CoV-2特异性CD4和CD8 T细胞反应的平均降幅分别高达82%和76%。同时，动态随访结果也表明，在随访期内，75%的康复患者的SARS-CoV-2特异性T细胞反应随时间推移减弱。综上，我们的研究结果表明，在初次感染后，SARS-CoV-2特异性T细胞应答可能并不如预期的持久。
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甲型流感病毒聚合酶PA蛋白E18G突变引起帽依赖性核酸内切酶抑制剂ZX-7101耐药
甲型流感病毒聚合酶PA蛋白中的帽依赖性内切酶(CEN)在病毒基因转录过程中发挥关键作用，已成为一个有前景的抗病毒药物靶点，其CEN抑制剂巴洛沙韦(BXM)于2018年在日本和美国获批上市。然而，随着BXM在临床上的广泛应用，对BXM耐药的流感病毒变异株不断出现和传播，引起严重关注。本项研究中，我们首先全面表征了一种BXM类似物ZX-7101A的体内外抗病毒活性。其活性形式的ZX-7101在MDCK细胞中对H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表现出较强的广谱抗病毒活性，其EC50达纳摩尔级，与BXM活性形式巴洛沙韦酸(BXA)相当。体内实验表明，ZX-7101A处理可显著保护小鼠免受致死剂量的H1N1流感病毒攻击，同时降低肺部病毒载量和减轻肺部损伤。重要的是，我们通过ZX-7101的选择压力，将H1N1病毒在MDCK细胞进行连续传代，在第15代时产生了耐药性变异。反向遗传学和序列分析进一步表明，聚合酶PA蛋白E18G的单点突变可使H1N1病毒对ZX-7101和BXA的易感性显著降低。综上所述，我们不仅系统评价了一种全新的甲型流感病毒CEN抑制剂，而且还鉴定了一个针对CEN抑制剂的新耐药位点，上述研究结果将为今后流感病毒药物开发和耐药性监测提供重要线索。
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阐明基孔肯雅病毒与宿主蛋白相互作用组揭示了病毒宿主因子
基孔肯雅病毒CHIKV是一种由蚊子传播的RNA病毒，可引起关节和肌肉疼痛。为了更好地了解CHIKV如何挟持并利用宿主细胞的各项功能，本研究系统性的揭示了病毒与宿主间的蛋白质相互作用图谱，并进一步对几个新的宿主因子进行了机制研究。我们发现STUB1与病毒蛋白E1相互作用，并通过介导E1的泛素化进而降解E1蛋白。病毒衣壳蛋白（capsid）与G3BP1、G3BP2和VCP相互作用。此外，VCP抑制剂可阻断CHIKV感染，这表明VCP可作为治疗靶点。鉴于CHIKV蛋白在甲病毒中的保守性，本研究中发现的许多病毒-宿主的蛋白质相互作用也可能存在于其他甲病毒，这为进一步研究甲病毒生物学功能提供了基础。
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互作组和转录组整合分析揭示SARS-CoV-2感染中的关键宿主因子
自新冠肺炎疫情暴发以来，SARS-CoV-2已严重威胁了全球公共卫生，造成巨大的经济损失。SARS-CoV-2的组学研究有助于了解病毒与宿主之间的相互作用，从而为病毒的干预和治疗提供新的视角。由于公共数据库中已经积累了大量SARS-CoV-2组学数据，本研究旨在通过系统整合转录组和相互作用组数据来确定SARS-CoV-2感染的关键宿主因子。通过从已发表的研究中手动筛选，我们获得了一个全面的SARS-CoV-2与人的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）网络，包括31个SARS-CoV-2病毒蛋白与3591个人蛋白的直接相互作用。使用RobustRankAggreg方法，我们鉴定了123个多细胞系一致变化基因（CLCGs），其中115个上调的CLCG显示出宿主增强的先天性免疫和趋化反应特征。结合网络分析、共表达分析和功能富集分析，我们发现了4个关键宿主因子：IFITM1、SERPINE1、DDX60和TNFAIP2。此外，我们还发现SERPINE1能与SARS-CoV-2的ORF8病毒蛋白可以发生相互作用，减轻ORF8诱导的内质网应激，从而促进SARS-CoV-2复制。我们的研究结果突出了系统整合分析在理解SARS-CoV-2感染宿主方面的价值，并为未来针对SARS-CoV-2有效治疗靶点的研究提供了新见解。
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一种具有多弗林蛋白酶切割位点的新型蝙蝠冠状病毒
由SARS-CoV-2引起的新冠疫情仍在全球范围大流行，对全世界人类的健康造成了严重影响。值得关注的是，蝙蝠被认为是SARS-CoV-2最有可能的自然宿主之一。然而，目前对蝙蝠中的冠状病毒生态学认识还不是很全面。本研究中，我们运用简并引物和高通量测序技术，对海南省的112只蝙蝠携带的冠状病毒进行了筛选。结果获得了2株β冠状病毒（蝙蝠冠状病毒CD35和CD36）和1株α冠状病毒（蝙蝠冠状病毒CD30）的全长基因组。CD35与CD36的基因组相似性为99.5%，均与Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013具有着最高的核苷酸同源性相似性（71.4%），其次与SARS-CoV-2最相近（54.0%）。系统进化分析显示CD35形成了一个独立的分支，并与Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013聚类在一起；他们形成的大分支同时与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2所在的分支相邻。很有意思地是，CD35和CD36拥有相同的弗林酶样的S1/S2切割位点，该位点与SARS-CoV-2的相应位点高度相似。另外，CD35受体结合域的结构与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的相应结构也高度相似，特别是在Loop A位置。总之，该研究丰富了我们对冠状病毒多样性的认识，同时也为SARS-CoV-2中的弗林酶切位点的自然起源提供了线索。
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一种流感小鼠活体成像模型的优化和应用
流感病毒分节段基因组对于外源基因插入修饰的容纳能力较低，导致流感报告病毒构建难度增大，限制了流感小鼠活体成像模型的建立和应用。前期，我们通过开发一种“平衡补偿”策略，成功构建了携带萤火虫荧光素酶基因（Fluc）的重组流感报告病毒，进而建立了稳健的流感小鼠活体成像模型。本研究通过对该模型进行评价和优化，将其应用于探究流感病毒学基础及应用相关的重要科学问题。
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FOLR1介导的叶酸缺乏通过调节APOBEC3的表达抑制病毒复制
叶酸受体α（FOLR1）对细胞摄取叶酸（FA）至关重要。FA在细胞增殖和分化过程是不可或缺的。病毒是胞内寄生的非细胞微生物，目前还不清楚FOLR1/FA轴在病毒复制过程中的作用。本研究采用水泡口炎病毒（VSV）为模型研究FOLR1介导的FA缺乏与病毒复制之间的关系并探索其背后的机制以寻找抗病毒靶点。本研究发现广泛存在于环境中的多环芳烃--苯并芘（Bap）介导了FOLR1上调并导致HeLa细胞和小鼠FA缺乏。同时，VSV在Bap的刺激下被明显抑制，而这种抗病毒活性与FA的缺乏有关。机制上，FOLR1介导FA缺乏并上调了脂蛋白B mRNA编辑酶复合物3B（APOBEC3B）的表达，从而抑制了VSV在体外和体内的复制。此外，经典抗叶酸剂甲氨蝶呤（MTX）也能够上调APOBEC3B的表达并有效抑制多种病毒复制。本研究为FA代谢在病毒感染中的作用提供了一个新的视角，并评估MTX潜在的抗病毒作用。
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基因组测序技术在猴痘病毒监测中的应用展望
猴痘（Mpox）是一种病毒性人畜共患病，通常表现出皮疹、发热、头痛、肌肉疼痛等症状，严重感染可导致死亡。长期以来，猴痘主要在非洲中西部国家流行，非洲以外少数国家也报道了零星病例。2022年5月以来，多个国家相继报告了大规模猴痘病毒感染病例。当前，世界卫生组织（WHO）已将本次疫情升级为国际关注的公共卫生事件。基因组测序结果显示，引起本次疫情的毒株较已报道毒株新产生了大量突变，被证实为猴痘病毒的新进化分支。临床采集及环境监测样本中猴痘病毒基因组测序对分子溯源和病毒变异监测预警等至关重要。然而，猴痘病毒基因组较大且具有末端串联重复等复杂特征，临床采集样本类型多样且病毒载量一般较低，给基因组测序工作带来极大挑战。为了更好地进行猴痘病毒基因组测序，本文综述了该领域最新研究进展，系统地总结了猴痘病毒基因组测序的主要步骤，基于获得基因组的质量对不同测序方案进行了横向比较。此外，我们还提出了多种适用于猴痘病毒的基因组富集或扩增的优化策略。本文将为猴痘病毒基因组测序方案制定提供帮助，有利于猴痘检测、监测预警和分子溯源工作的顺利开展。
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基于ASFV转录报告系统的高通量筛选将臭椿酮鉴定为一种广谱抗病毒化合物
非洲猪瘟（ASF）是一种急性、高度传染性和致命的猪病毒性疾病，正在严重危害全球养猪业。不幸的是，没有可用于ASF防控的权威疫苗和抗病毒药物。非洲猪瘟病毒（ASFV）是ASF的病原体。在ASFV蛋白中，p72是病毒体中最丰富的成分，因此是抗ASFV药物设计的潜在靶标。本研究中，我们构建了一个由p72（p72-Fluc）启动子驱动的荧光素酶报告系统，该系统由共转染的ASFV RNA聚合酶复合物驱动转录。使用该系统，我们筛选了3000多种化合物并获得了三种有效的抗ASFV化合物。我们进一步评估了抗ASFV的效果，并证明在三个候选物中，臭椿酮（AIL）在纳摩尔浓度（IC50=15 nmol/L）下抑制ASFV的复制。我们的体外实验表明AIL的抗病毒作用与其抑制HSP90-p23辅伴侣有关。最后，我们展示了AIL对寨卡病毒（Zika）和乙型肝炎病毒（HBV）的抗病毒活性，进一步证明AIL是一种潜在的广谱抗病毒剂。
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一种人工合成单纯疱疹病毒H129-Syn-G2的构建及特性研究
人类普遍感染并终身携带I型单纯疱疹病毒（HSV-1），该疾病目前尚无有效的治愈手段及疫苗。HSV-1衍生的工具，例如神经环路示踪工具及溶瘤病毒，已被广泛应用。然而，HSV-1基因组的复杂结构限制了对病毒的进一步改造。本研究中，我们基于神经示踪病毒H129-G4设计并构建了HSV-1人工合成平台。通过合成10个基因组片段，经过酵母细胞中的3轮转化相关的同源重组（transformation-associated recombination，TAR）合成出完整的基因组，转染细胞后成功拯救出病毒H129-Syn-G2。生长曲线和电镜结果表明，相较于模板病毒，合成型病毒表现出相似的形态学特征和更好的复制能力。该人工合成平台将有助于HSV-1基因组的进一步改造，进而为神经环路示踪工具、溶瘤病毒以及疫苗株构建提供帮助。
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PLX8394,一种RAF抑制剂，通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路抑制肠病毒71复制
肠病毒71型（EV71）长期在世界各地零星暴发与流行，仍然对人类健康构成严重威胁。目前仅有几种针对EV71部分亚型的疫苗，但没有特效治疗EV71感染的药物。因此，开发抗EV71病毒的药物是迫切需要的。在这里，我们发现一种RAF抑制剂——PLX8394，在体外对EV71具有较高的抗病毒活性，优于传统的临床药物利巴韦林。此外，PLX8394对肠道病毒表现出广谱抗病毒活性。更值得注意的是，在乳鼠模型中，PLX8394对EV71感染小鼠的保护率达到70%，降低了肝脏和心脏组织中的病毒载量，缓解脏器的炎症反应。相关机制研究表明，PLX8394是通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路抑制EV71复制。因此，PLX8394抗病毒作用的发现为开发抗EV71新药奠定了基础。
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Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in Central, Eastern, and South-eastern Asia
Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF), caused by Crimean-Congo hemorrhagic fever virus (CCHFV), is endemic in Africa, Asia, and Europe, but CCHF epidemiology and epizootiology is only rudimentarily defined for most regions. Here we summarize what is known about CCHF in Central, Eastern, and South-eastern Asia. Searching multiple international and country-specific databases using a One Health approach, we defined disease risk and burden through identification of CCHF cases, anti-CCHFV antibody prevalence, and CCHFV isolation from vector ticks. We identified 2313 CCHF cases that occurred in 1944–2021 in the three examined regions. Central Asian countries reported the majority of cases (2,026). In Eastern Asia, China was the only country that reported CCHF cases (287). In South-eastern Asia, no cases were reported. Next, we leveraged our previously established classification scheme to assign countries to five CCHF evidence levels. Six countries (China, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Tajikistan, Turkmenistan, and Uzbekistan) were assigned to level 1 or level 2 based on CCHF case reports and the maturity of the countries’ surveillance systems. Two countries (Mongolia and Myanmar) were assigned to level 3 due to evidence of CCHFV circulation in the absence of reported CCHF cases. Thirteen countries in Eastern and South-eastern Asia were categorized in levels 4 and 5 based on prevalence of CCHFV vector ticks. Collectively, this paper describes the past and present status of CCHF reporting to inform international and local public-health agencies to strengthen or establish CCHFV surveillance systems and address shortcomings.
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阴道真核病毒组变化与不同的宫颈疾病状态相关
病毒是人体的重要组成部分，越来越多的证据表明，病毒可参与宿主的生理和疾病状态。尽管阴道细菌微生物组与人乳头瘤病毒（HPV）感染和宫颈癌（CC）进展有关，但对于阴道中病毒组的作用知之甚少。在这项初步的探索研究中，我们利用无偏的病毒宏基因组方法，研究了具有不同程度宫颈病变的女性的阴道真核病毒组，并分析它们与不同宫颈疾病状态的相关性。在具有不同程度宫颈病变和乳酸杆菌组成的阴道样本中观察到了不同的真核病毒组。指环病毒和乳头瘤病毒是阴道病毒组中最常见的真核病毒。更高丰度和多样性的指环病毒以及乳头瘤病毒与低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和宫颈癌相关。此外我们也发现，较高的指环病毒丰度与乳酸菌的缺失以及和乳酸杆菌群落类型（CST IV）相关。在宫颈病变严重程度从LSIL到CC的过程中，我们发现了逐渐增加的指环病毒和乳头瘤病毒之间的相关性。这些数据表明不同微生物以及宿主生理状态之间存在的潜在相互作用关系。LSIL和CC具有更高丰度和多样性的指环病毒和乳头瘤病毒类群，暗示了这些病毒类群可作为预测HPV持续感染或者宫颈癌风险的潜在辅助生物标志物。该研究也表明，未来需要重点关注指环病毒的丰度与宫颈疾病之间的临床相关性，并评估它们作为预测宫颈癌发展的辅助生物标志物的潜力。
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SARS-CoV-2 Omicron及其亚系的体液和细胞免疫逃避
The recently discovered SARS-CoV-2 variant Omicron (B.1.1.529) has rapidly become a global public health issue. The substantial mutations in the spike protein in this new variant have raised concerns about its ability to escape from pre-existing immunity established by natural infection or vaccination. In this review, we give a summary of current knowledge concerning the antibody evasion properties of Omicron and its subvariants (BA.2, BA.2.12.1, BA.4/5, and BA.2.75) from therapeutic monoclonal antibodies and the sera of SARS-CoV-2 vaccine recipients or convalescent patients. We also summarize whether vaccine-induced cellular immunity (memory B cell and T cell response) can recognize Omicron specifically. In brief, the Omicron variants demonstrated remarkable antibody evasion, with even more striking antibody escape seen in the Omicron BA.4 and BA.5 sub-lineages. Luckily, the third booster vaccine dose significantly increased the neutralizing antibodies titers, and the vaccine-induced cellular response remains conserved and provides second-line defense against the Omicron.
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OGG1小分子抑制剂对ASFV复制的影响
非洲猪瘟病毒（ASFV）是一种重要的病原体，感染猪后会引起具有高度传染性和致命性的疫病，目前国内尚无有效疫苗和治疗药物可用。8-oxoguanine DNA糖基化酶1（OGG1），是切除氧化碱基损伤8-oxo-7，8-二氢鸟嘌呤（8-oxoG）的重要DNA修复酶，已被证实参与有些病毒感染的发病机制。然而，OGG1-BER （碱基切除修复）在ASFV感染中的作用还未得到证实。本研究旨在验证ASFV感染宿主后胞内活性氧（ROS），8-oxoG和OGG1的变化，并分析OGG1在ASFV感染中的作用。研究发现ASFV感染可引起ROS和8-oxoG的升高和动态变化，并导致OGG1的表达改变。用OGG1的小分子抑制剂TH5487和SU0268处理感染ASFV的猪肺泡巨噬细胞（PAM）后，发现病毒转录水平、翻译水平以及病毒产量明显下降。ASFV的BER通路相关蛋白表达在药物处理后也被抑制。此外，在ASFV感染过程中，OGG1可与病毒MGF360-14L蛋白相互作用并影响干扰素β（IFN-β）的产生。利用TH5487和SU0268小分子化合物或小RNA干扰抑制OGG1后可上调IFN-β的转录，进而影响ASFV的复制。以上结果显示，OGG1在病毒感染中起着至关重要的作用，OGG1抑制剂SU0268和TH5487可作为抗ASFV感染的预防性药物用于进一步研究。
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Protection from infection or disease? Re-evaluating the broad immunogenicity of inactivated SARS-CoV-2 vaccines
How do we measure vaccine efficacy? The strictest but also easiest parameter to determine vaccine efficacy is its ability to block infection. Indeed, if a vaccine is able to block infection, this necessarily follows that it will also prevent both disease development and viral transmission. As a consequence, antibodies, specifically neutralising antibodies, have been used as the “gold standard” correlate of protection to measure SARS-CoV-2 vaccine efficacy, given their ability to block infection. Since SARS-CoV-2 infects cells by the binding of its spike protein to the host ACE-2 receptor, a vaccine that is able to induce a large quantity of antibodies able to block the interaction between the ACE-2 receptor and spike protein should theoretically be highly efficacious. Given this “antibody-centric” method of evaluating of a vaccine, it is clear why spike mRNA vaccines have to date been regarded the most effective COVID-19 vaccine in the market.
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2023, 38(4): 485-496.
doi: 10.1016/j.virs.2023.07.001
收稿日期: 2023-04-13
录用日期: 2023-07-03
出版日期: 2023-07-05
马传染性贫血病毒（Equine infectious anemia virus,EIAV）是逆转录病毒科慢病毒属成员，是研究人免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）的重要模式病毒。20世纪70年代中国科学家通过经典连续传代技术研制成功的EIAV减毒活疫苗，是世界上首个和唯一大规模使用的慢病毒减毒活疫苗。限制因子是宿主编码的一类细胞蛋白，其通过干扰病毒复制周期的不同关键步骤，建立抵抗病毒传播和复制的早期防线。对此，病毒也进化出了特定的对抗机制以维持病毒的复制。病毒与限制因子之间的拮抗关系是病毒复制过程的一部分，这一现象在人免疫缺陷病毒1型（Human immunodeficiency virus type 1,HIV-1）得到了深入的研究。EIAV被认为是慢病毒中基因组结构构成最简单的病毒，如何利用有限的病毒蛋白抵抗多种限制因子的限制成为EIAV研究的重要课题。在本综述中，作者总结了当前宿主限制因子的研究进展，归纳了8种马属动物限制因子的基本特征及其对EIAV的限制作用、以及EIAV拮抗不同限制因子的作用机制，展示了慢病毒利用多种策略对抗天然免疫的限制。此外，作者对限制因子在EIAV减毒疫苗毒力减弱及其表型变化中可能发挥的潜在作用进行了讨论。
2023, 38(4): 497-507.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.007
收稿日期: 2022-11-29
录用日期: 2023-05-11
出版日期: 2023-05-12
基孔肯雅病毒CHIKV是一种由蚊子传播的RNA病毒，可引起关节和肌肉疼痛。为了更好地了解CHIKV如何挟持并利用宿主细胞的各项功能，本研究系统性的揭示了病毒与宿主间的蛋白质相互作用图谱，并进一步对几个新的宿主因子进行了机制研究。我们发现STUB1与病毒蛋白E1相互作用，并通过介导E1的泛素化进而降解E1蛋白。病毒衣壳蛋白（capsid）与G3BP1、G3BP2和VCP相互作用。此外，VCP抑制剂可阻断CHIKV感染，这表明VCP可作为治疗靶点。鉴于CHIKV蛋白在甲病毒中的保守性，本研究中发现的许多病毒-宿主的蛋白质相互作用也可能存在于其他甲病毒，这为进一步研究甲病毒生物学功能提供了基础。
2023, 38(4): 508-519.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.004
收稿日期: 2023-01-16
录用日期: 2023-05-05
出版日期: 2023-05-09
自新冠肺炎疫情暴发以来，SARS-CoV-2已严重威胁了全球公共卫生，造成巨大的经济损失。SARS-CoV-2的组学研究有助于了解病毒与宿主之间的相互作用，从而为病毒的干预和治疗提供新的视角。由于公共数据库中已经积累了大量SARS-CoV-2组学数据，本研究旨在通过系统整合转录组和相互作用组数据来确定SARS-CoV-2感染的关键宿主因子。通过从已发表的研究中手动筛选，我们获得了一个全面的SARS-CoV-2与人的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）网络，包括31个SARS-CoV-2病毒蛋白与3591个人蛋白的直接相互作用。使用RobustRankAggreg方法，我们鉴定了123个多细胞系一致变化基因（CLCGs），其中115个上调的CLCG显示出宿主增强的先天性免疫和趋化反应特征。结合网络分析、共表达分析和功能富集分析，我们发现了4个关键宿主因子：IFITM1、SERPINE1、DDX60和TNFAIP2。此外，我们还发现SERPINE1能与SARS-CoV-2的ORF8病毒蛋白可以发生相互作用，减轻ORF8诱导的内质网应激，从而促进SARS-CoV-2复制。我们的研究结果突出了系统整合分析在理解SARS-CoV-2感染宿主方面的价值，并为未来针对SARS-CoV-2有效治疗靶点的研究提供了新见解。
2023, 38(4): 520-530.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.003
收稿日期: 2023-03-12
录用日期: 2023-05-04
出版日期: 2023-05-06
细胞自噬在病毒与宿主相互作用过程中扮演着重要角色。其中，SARS-CoV-2感染会干扰宿主细胞的自噬过程。然而，确切的分子机制尚不完全清楚。本研究筛选发现SARS-CoV-2的非结构蛋白Nsp8可以阻止自噬体和溶酶体融合从而导致自噬体积累，诱导不完全自噬的发生。进一步研究发现Nsp8定位于线粒体上，并可以造成线粒体损伤进而诱导线粒体自噬。此外，Nsp8的两个结构域在其诱导的线粒体自噬过程中都发挥了重要功能，其中N端结构域负责定位于线粒体，C端结构域负责诱导自噬/线粒体自噬。本研究揭示了Nsp8引发线粒体损伤诱导自噬/线粒体自噬的分子机制，为Nsp8在病毒感染中的作用提供了新线索，并为开发SARS-CoV-2治疗方法提供了潜在分子靶点。
2023, 38(4): 531-540.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.002
收稿日期: 2023-04-03
录用日期: 2023-05-04
出版日期: 2023-05-06
双顺反子病毒科包含多种昆虫病原。这类病毒包含一条正链RNA基因组，由病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶（RdRP）3Dpol进行基因组复制。与小RNA病毒科如脊髓灰质炎病毒（PV）的3Dpol相比，双顺反子病毒科中的代表以色列急性麻痹病毒（IAPV）3Dpol的有一段长约40个氨基酸残基的氨基端延伸区（NE）。截至目前，双顺反子病毒科RdRP的结构特征与催化机制仍不明晰。本文报道了分别命名为Δ85和Δ40的两种截短体形式IAPV 3Dpol的晶体结构，这两种截短体都缺失NE区域， 3Dpol在这两个结构中呈现出三种构象状态。IAPV 3Dpol的手掌区和拇指区结构在很大程度上与PV 3Dpol一致。然而，在所有的IAPV结构中，RdRP手指区均呈现部分无序状态，多个RdRP亚结构的构象及亚结构间的相互作用存在差异。尤其在Δ40结构的一种构象状态中，基序B-中指区域发生了较大幅度的构象变化，而此前曾报道的基序A的一种非常规构象在所有的IAPV结构中都能观察到。以上这些实验数据一方面展现了RdRP多个亚结构固有的构象多样性，另一方面也提示NE区域对IAPV RdRP的正确折叠可能存在贡献。
2023, 38(4): 541-548.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.008
收稿日期: 2022-12-12
录用日期: 2023-05-17
出版日期: 2023-05-19
流感A（H1N1）pdm09病毒在2009年引发了全球性大流行，此后一直在季节性流行。由于该病毒血凝素的持续基因进化导致抗原漂移，迫切需要快速识别抗原变异体并对抗原演化进行表征。在本研究中，我们开发了PREDAC-H1pdm模型，用于预测H1N1pdm病毒之间的抗原关系，并识别2009年后流行的H1N1株系的抗原簇。我们的模型在预测抗原变异体方面表现良好，有助于流感监测。通过绘制H1N1pdm的抗原簇，我们发现Sa抗原表位上的替代常见于H1N1pdm，而对于之前的季节性H1N1，Sb抗原表位上的替代更常见。此外，H1N1pdm的局部流行模式比之前的季节性H1N1更明显，这可能使疫苗推荐更加复杂。总的来说，我们开发的抗原关系预测模型为快速确定抗原变异体提供了一种方法，并进一步地分析了进化和流行特征，可以促进H1N1pdm的疫苗推荐和流感监测。
2023, 38(4): 549-558.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.010
收稿日期: 2023-02-01
录用日期: 2023-05-11
出版日期: 2023-05-26
柯萨奇病毒属于小核糖核酸病毒科，是引起婴幼儿手足口病(HFMD)的主要病原体之一，可能导致患者出现严重并发症甚至死亡。这种病毒的发病机制尚未完全阐明，也没有被批准的疫苗或抗病毒药物。本研究构建了柯萨奇病毒B5型病毒的全长感染性cDNA克隆，重组病毒表现出与亲本病毒相似的生长动力学和引起细胞病变的能力。然后在此基础上将荧光素酶报告基因嵌入生成全长或者亚基因组复制子(SGR)报告子病毒。全长报告病毒适合用于高通量抗病毒药物筛选，而SGR则是研究病毒与宿主相互作用的有用工具。更重要的是，我们构建的全长报告病毒也被证明可以感染哺乳小鼠模型，并且可以使用体内成像系统检测到报告基因，从而为体内追踪病毒提供了有力的工具。总之，我们成功构建了柯萨奇病毒B5报告病毒，并为体外和体内研究病毒-宿主相互作用以及高通量筛选(HTS)鉴定新的抗病毒药物提供了独特的工具。
2023, 38(4): 559-567.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.002
收稿日期: 2023-01-26
录用日期: 2023-06-05
出版日期: 2023-06-07
甲型流感病毒聚合酶PA蛋白中的帽依赖性内切酶(CEN)在病毒基因转录过程中发挥关键作用，已成为一个有前景的抗病毒药物靶点，其CEN抑制剂巴洛沙韦(BXM)于2018年在日本和美国获批上市。然而，随着BXM在临床上的广泛应用，对BXM耐药的流感病毒变异株不断出现和传播，引起严重关注。本项研究中，我们首先全面表征了一种BXM类似物ZX-7101A的体内外抗病毒活性。其活性形式的ZX-7101在MDCK细胞中对H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表现出较强的广谱抗病毒活性，其EC50达纳摩尔级，与BXM活性形式巴洛沙韦酸(BXA)相当。体内实验表明，ZX-7101A处理可显著保护小鼠免受致死剂量的H1N1流感病毒攻击，同时降低肺部病毒载量和减轻肺部损伤。重要的是，我们通过ZX-7101的选择压力，将H1N1病毒在MDCK细胞进行连续传代，在第15代时产生了耐药性变异。反向遗传学和序列分析进一步表明，聚合酶PA蛋白E18G的单点突变可使H1N1病毒对ZX-7101和BXA的易感性显著降低。综上所述，我们不仅系统评价了一种全新的甲型流感病毒CEN抑制剂，而且还鉴定了一个针对CEN抑制剂的新耐药位点，上述研究结果将为今后流感病毒药物开发和耐药性监测提供重要线索。
2023, 38(4): 568-584.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.006
收稿日期: 2022-12-08
录用日期: 2023-06-16
出版日期: 2023-06-22
汉坦病毒是世界上分布最广、传播途径最多、危害极其严重的出血热病毒。致病性汉坦病毒（Hantaan virus,HTNV）感染人体可引起两种急性传染病，即肾综合征出血热（HFRS）和汉坦病毒肺综合征（HPS）。本课题组系列研究表明，在HTNV感染早期病毒通过多种途径拮抗宿主干扰素（Interferon,IFN）产生，从而逃逸宿主固有免疫应答，因此，探索IFN以外的抗病毒途径可为寻找HTNV治疗提供新的靶点和思路。最新研究表明干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes,STING）可以发挥双重作用，一面可以启动以STING-TBK1-IFN为核心的炎性应答，另一方STING可以通过诱导自噬而发挥直接的抗病毒作用，但尚不清楚在HTNV感染过程中STING发挥怎样的作用。在这篇文章中，我们证明STING增强了宿主不依赖干扰素的抗汉坦病毒应答。具体机制为，HTNV感染通过IRE1-XBP 1通路激活RIG-I，从而促进STING的亚细胞定位发生变化以及激活。在这个过程中STING通过与Rab7A相互作用诱导细胞自噬，从而抑制病毒复制。STING的抗汉坦病毒作用独立于经典的IFN信号转导。此外，靶向STING的药理学拮抗剂和激动剂的应用都不能改善体内HTNV激发后裸鼠的结果。然而，外源性表达ΔCTT的质粒（不会激活I型IFN应答）保护裸鼠免受致命的HTNV感染。总之，我们的研究揭示了一种通过RIG-I-STING-自噬途径的新型抗病毒途径，为抗汉坦病毒感染提供了新的治疗策略。
2023, 38(4): 585-594.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.007
收稿日期: 2023-02-03
录用日期: 2023-06-20
出版日期: 2023-06-28
甲病毒属病毒包括多种高致病性蚊传病毒，是新发或再发传染病的重要病原体和潜在的生物武器。目前尚无特异性抗病毒药物用于治疗甲病毒属病毒感染。对于大多数危害程度第一类的高致病性甲病毒来说，其病毒培养必须在BSL-3实验室，限制了基于活病毒的抗病毒研究。为了促进甲病毒属抗病毒药物的研究，我们开发了一种基于重组塞姆利基森林病毒（SFV）的抗病毒药物高通量筛选（HTS）平台，该病毒可以在BSL-2实验室中操作。通过反向遗传学技术，我们成功拯救了重组SFV以及表达eGFP的报告病毒SFV-eGFP。SFV-eGFP报告病毒可以在BHK-21细胞中高效复制，并且eGFP报告基因至少在病毒传代4代内可保持稳定。利用甲病毒属的广谱抑制剂利巴韦林，我们证明了SFV-eGFP可以作为抗病毒研究的有效工具。我们在96孔板中进行了以SFV-eGFP报告病毒为基础的高通量筛选实验，并对筛选条件进行了优化，根据Z’值确定了最佳筛选条件。然后，我们参考文献中部分高致病性甲病毒的抑制剂对以SFV-eGFP报告病毒为基础的高通量筛选系统进行了验证，发现SFV-eGFP其可以用于针对甲病毒属病毒的广谱抑制剂的快速筛选。以上研究表明，基于SFV-eGFP报告病毒的高通量筛选系统可为甲病毒属病毒的抗病毒研究提供一个安全、有效、快速的筛选平台。
2023, 38(4): 595-605.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.005
收稿日期: 2023-01-31
录用日期: 2023-06-15
出版日期: 2023-06-19
新型冠状病毒变异株不断出现，影响了公共卫生措施对感染人数的控制。虽然已经观察到不同变异株的刺突蛋白突变直接影响病毒进入宿主细胞，但仍需要进一步对这些变异体进行系统、多方面的比较。本研究系统研究了八种关注变异株（VOC）和感兴趣变异株（VOI）的刺突蛋白突变对蛋白表达量、蛋白酶切割效率、与受体的结合亲和力、病毒进入细胞效率及宿主细胞嗜性的影响。发现Omicron的全长刺突蛋白和其受体结合结构域（RBD）的亲和力与野生型的相似。此外，Alpha、Beta、Delta和Lambda假病毒相比野生型获得了显著增强的进入细胞能力，Omicron假病毒进入细胞的能力略有增加，这表明Omicron变异株显著增加的传播速度与其刺突蛋白和hACE2之间的亲和力无关。还发现Omicron和Mu的刺突蛋白在S1/S2位点被切割的效率较低，且不能有效利用TMPRSS2进入宿主细胞，表明它们更倾向于通过内吞作用途径进入宿主细胞。此外，我们测试的所有变异株假病毒都获得了进入表达动物ACE2细胞的能力，尤其是对大鼠和小鼠的感染潜力显著增加，这表示啮齿动物可能成为病毒进化的储备库。本研究的发现为针对性的流行病控制提供了有价值的指导，有助于更好地理解SARS-CoV-2的演化。
2023, 38(4): 606-619.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.011
收稿日期: 2022-08-04
录用日期: 2023-06-28
出版日期: 2023-07-04
初次感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）后，病毒特异性T细胞应答的持续性一直是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关研究中亟待回答的关键问题。然而随着新冠疫苗接种的全民推广及二次感染的出现，这个问题越来越难解决。在本研究中，我们回顾分析了全球首批初次感染新冠病毒且未经历二次感染或疫苗接种的康复患者的SARS-CoV-2特异性T细胞应答。结果表明，在起病时间最长达14个月的康复患者人群中，SARS-CoV-2特异性T细胞反应的强度和广度与起病时间及患者年龄呈负相关。在起病10个月内，SARS-CoV-2特异性CD4和CD8 T细胞反应的平均降幅分别高达82%和76%。同时，动态随访结果也表明，在随访期内，75%的康复患者的SARS-CoV-2特异性T细胞反应随时间推移减弱。综上，我们的研究结果表明，在初次感染后，SARS-CoV-2特异性T细胞应答可能并不如预期的持久。
2023, 38(4): 620-626.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.009
收稿日期: 2023-02-04
录用日期: 2023-06-29
出版日期: 2023-07-03
快速准确的COVID-19诊断是尽快阻断感染源和采取适当医疗措施的前提。在此，我们开发了GeneClick，一种用于SARS-COV-2核酸自我检测的设备，由三个模块组成：一个采样包、一个基于微流控芯片的一次性试剂盒和一个扩增阅读器。此外，我们使用在三家医疗机构收集的2162份鼻拭子，以三种商业RT-qPCR试剂盒和一种抗原自检法为参考，评估了GeneClick的临床表现。与RT-qPCR相比，GeneClick检测的敏感性和特异性分别为97.93%和99.72%，Kappa值为0.979（P < 0.01）。在2162个样本中，有2076个样本还进行了SARS-COV-2抗原检测。在通过GeneClick检测确定的314个阳性样本中，有63个样本未被抗原检测发现。我们的结果表明GeneClick核酸自我检测设备显示出比基于抗原的检测更高的准确性。GeneClick其他的特点还包括操作简单、价格合理、设备便携、基于智能手机APP的采样监督和结果自动报告。GeneClick为基层医疗机构的现场SARS-COV-2检测或在家使用提供了一个强大的工具。
2023, 38(4): 627-630.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.009
收稿日期: 2023-02-28
录用日期: 2023-05-23
出版日期: 2023-05-25
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）对全球公共卫生构成重大威胁。疫苗可有效降低COVID-19重症死亡风险。针对SARS-CoV-2的灭活疫苗（Vero细胞，Delta株）在小鼠、大鼠、豚鼠和非人灵长类动物（食蟹猴和恒河猴）中诱导了高水平的SARS-CoV-2特异性中和抗体滴度。该疫苗对原始SARS-CoV-2毒株及其变种（Alpha和Omicron）均显示出良好的交叉中和活性。此外，该疫苗在生产中表现出高生产率和良好的遗传稳定性。这些数据建议在临床试验中进一步评估SARS-CoV-2疫苗。
2023, 38(4): 631-634.
doi: 10.1016/j.virs.2023.04.007
收稿日期: 2023-03-03
录用日期: 2023-04-26
出版日期: 2023-05-02
流感病毒分节段基因组对于外源基因插入修饰的容纳能力较低，导致流感报告病毒构建难度增大，限制了流感小鼠活体成像模型的建立和应用。前期，我们通过开发一种“平衡补偿”策略，成功构建了携带萤火虫荧光素酶基因（Fluc）的重组流感报告病毒，进而建立了稳健的流感小鼠活体成像模型。本研究通过对该模型进行评价和优化，将其应用于探究流感病毒学基础及应用相关的重要科学问题。
2023, 38(4): 635-638.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.012
收稿日期: 2023-02-07
录用日期: 2023-05-31
出版日期: 2023-06-05
目前为止，MPXV已经传播到全世界103个国家和地区。2022年7月23日，世界卫生组织宣布猴痘（Mpox）疫情成为国际关注的公共卫生紧急情况。随着世界范围内感染病例的不断增加，开发一种MPXV的快速检测工具以提高非流行国家和地区的监测和检测能力具有重要意义。MPXV包括两个分支：分支I和分支II，两个支系具有不同的致病性。在本研究中，我们将等温扩增技术与免疫层析技术相结合，建立了一种MPXV核酸可视化检测方法，可在25分钟内快速鉴别分支I和分支II，其最低检测限为1拷贝/μL重组质粒。此外，该方法与引起相似临床症状的痘苗病毒、单纯疱疹病毒2型和水痘-带状疱疹病毒无交叉反应。总之，建立的MPXV分支I和II核酸可视化鉴别检测方法具有快速、简便、高敏感性、可分型等优点，有望用于Mpox疑似阳性样品的现地筛选。
2023, 38(4): 639-642.
doi: 10.1016/j.virs.2023.05.011
收稿日期: 2023-01-05
录用日期: 2023-05-30
出版日期: 2023-06-01
寨卡病毒是一种被广泛关注的黄病毒，具有全球大流行的潜力，可引起严重的神经系统疾病。莫那匹韦（EIDD-2801）已被证明对多种高致病性RNA病毒具有有效的体内外活性，并在美国、英国和中国等国家批准用于治疗SARS-CoV-2。它有可能在当前和未来流行性病中成为重要的口服抗病毒药物。然而，莫那匹韦对寨卡病毒的疗效尚未得到确认。本研究以EIDD-2801的体内代谢形式EIDD-1931进行细胞水平抗病毒研究，并以EIDD-2801/1931进行体内抗寨卡病毒活性评价。结果表明，EIDD-2801和EIDD-1931具有广谱抗黄病毒作用。此外，EIDD-1931剂量依赖性地抑制子代病毒颗粒、病毒RNA和病毒蛋白的产生。腹腔注射EIDD-2801/1931可保护1日龄ICR小鼠免受ZIKV致死性攻击。通过加药时序实验和ZIKV复制子抑制实验，我们发现EIDD-1931可能通过抑制寨卡病毒的复制阶段从而发挥抗病毒活性。我们的研究结果将黄病毒添加到莫那匹韦的抗病毒谱中，它极有可能成为抗黄病毒感染(包括ZIKV)的有效候选抗病毒药物。
2023, 38(4): 643-645.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.001
收稿日期: 2023-02-07
录用日期: 2023-06-05
出版日期: 2023-06-07
HSV-2的感染会增加HIV-1性传播风险。目前没有HSV-2的有效疫苗，也无证据表明其利用抗原变异逃逸宿主监控。HSV-2是否利用了某些目前未知的方式来介导病毒细胞间传播或者其他未知的免疫逃逸策略促进传播尚有待研究。迁移体在病毒传播过程中的作用及机制尚未有报道。本研究发现被HSV-2感染的细胞产生的迁移体中存在病毒颗粒，HSV-2感染小鼠组织中也存在包含病毒颗粒的迁移体，进一步研究还发现迁移体中的病毒能被转移到其他细胞并在其中复制。研究结果表明HSV-2可以利用“细胞—迁移体—细胞”的模式实现更广泛的传播，是对经典的HSV-2传播模式的重要补充，为发展新型靶向干预策略提供理论依据，而且建立的迁移体—病毒传播模型对其他病毒的研究具有重要参考意义。
2023, 38(4): 646-649.
doi: 10.1016/j.virs.2023.06.008
收稿日期: 2023-01-28
录用日期: 2023-06-25
出版日期: 2023-06-28
自2014年以来，新型非GII.4基因型诺如病毒继续被报道为导致全球疫情爆发的优势型别。2021年3月24日，中国湖州报告了由GII.3[P25]重组型诺如病毒感染引起的急性胃肠炎疫情。据我们所知，这种罕见的重组基因型以前在中国没有报道过。本研究通过下一代测序技术获得GII.3[P25]基因型湖州重组株N21051的全基因组序列，并使用生物分析软件分析其进化、重组和抗原突变。BLAST比对显示N21051与2022年在美国检出的GII.3[P25]重组株（CA-RGDS-1158/2022/US）同源性最高。系统发育分析表明，GII.3[P25]2021-2012重组株的VP1基因属于cluster I，其VP1区与2006年在日本检出的GII.3在遗传上密切相关。氨基酸比对分析表明，GII.3[P25]2021-2012重组株带19个独特的氨基酸替代，其中7个位于封闭抗体表位区，1个位于HBGA结合位点。这是中国首次报道在急性胃肠炎暴发疫情中检出GII.3[P25]型诺如病毒。该型别曾在2000年左右在日本检出，之后20年未见文献报道。我们推断抗原变异可能促成了GII.3[P25]重组株的重新出现。
38卷第4期 (2023年8月)
ISSN 1674-0769
EISSN 1995-820X
CN 42-1760/Q
主编: 石正丽
影响因子: 5.5*
*源于2022年JCR
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