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作者:
吴秀林,闫秋瑾,刘连忠,薛行,姚伟,李旭航, 李雯诗,丁爽,夏雅如,张冬艳,朱帆
单位:
a 病毒学国家重点实验室,武汉大学基础医学院;
b 武汉市精神卫生中心;
c 武汉大学湖北省过敏与免疫学重点实验室
摘要:
人内源性逆转录病毒W家族包膜蛋白(HERV-W env)基因位于染色体7q21-22上。前期研究表明,HERV-W env 在精神分裂症患者中高表达,HERV-W env 过表达可增加钙内流。此外,5-HTergic系统,特别是5-羟色胺(5-HT)受体在精神分裂症的发病和治疗中发挥着重要的作用。5-羟色胺受体4 (5-HT4R)激动剂可阻断钙通道。然而,HERV-W env和5-HT4R在精神分裂症病因学中的潜在关系尚未揭示。本研究采用酶联免疫吸附法检测精神分裂症患者血浆中HERV-W env和5-HT4R的浓度,发现精神分裂症患者血浆中5-HT4R水平降低,5-HT4R与HERV-W env呈负相关。HERV-W env过表达可降低5-HT4R的转录水平和蛋白水平,但增加了小电导钙活化钾离子通道2(SK2)的表达水平。进一步研究表明HERV-W env可与5-HT4R相互作用。荧光素酶实验表明,在SK2启动子上从转录起始位点-364到-176的区域,对HERV-W env诱导的SK2表达是必需的。重要的是,5-HT4R参与了SK2表达和启动子活性的调控。电生理记录表明HERV-W env可增加SK2通道电流,5-HT4R可抑制SK2通道电流的增加。综上所述,HERV-W env可通过降低5-HT4R的表达,从而激活SK2通道,这可能是HERV-W env影响精神分裂症神经元活性的一种新的机制。
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图1 首发精神分裂症中,5-HT4R的表达水平及与HERV-W env的关联。
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图2 人HERV-W env过表达可降低5-HT4R的转录水平和蛋白水平,并在人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中可与5-HT4R相互作用。
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图3 HERV-W env通过促进SK2启动子的活性正向调控SK2的表达。
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图4 HERV-W env诱导5-HT4R介导的SK2上调。
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图5 在SH-SY5Y细胞中,HERV-W env可增加SK2通道电流。
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图6 HERV-W env通过抑制5-HT4受体信号通路诱导SK2通道的活化。
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图7 HERV-W env影响精神分裂症神经元活性的一种新的机制示意图。
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