Autophagy | 葡萄糖胺可通过双重作用增强细胞自噬水平从而显著促进乙型肝炎病毒复制

近期，来自德国Duisburg-Essen大学Essen大学医院病毒研究所陆蒙吉教授研究组在国际重要学术期刊Autophagy 在线发表了最新研究成果，论文题为“Glucosamine Promotes Hepatitis B Virus Replication Through its Dual Effects in Suppressing Autophagic Degradation and Inhibiting MTORC1 Signaling”。该工作揭示了小分子物质葡萄糖胺(glucosamine)可通过增强一种特殊的"自噬性压力（autophagic stress）"过程来促进乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)复制的新作用机制。

自噬（autophagy）是细胞内一种非常保守的代谢过程，它能将衰老的蛋白质、受损的细胞器和病原体（包括部分病毒）等通过溶酶体依赖的方式进行降解成多肽后以供细胞循环利用。细胞自噬对维持细胞内环境的稳态是必不可少的。近年来，关于HBV与细胞自噬相互作用的机制研究逐渐成为热点。前期研究显示，HBV相关蛋白HBx通过激活PI3KC3复合物或上调BECN1的表达后促进自噬小体的形成从而增强HBV本身的复制。此外，细胞内大量SHBs（small HBs）产生能造成内质网压力进而激活UPR（unfolded protein response）信号通路促进细胞自噬的发生，该过程能显著促进HBV病毒体的包装和分泌。此前的研究主要专注于HBV是如何诱导细胞自噬发生，然而细胞自噬是否存在降解HBV效应以及细胞自噬如何促进HBV复制仍不是很明确。

近年来，陆蒙吉教授研究组在细胞自噬与HBV复制的问题上，开展了一系列研究，并发现虽然完整的细胞自噬过程能促进HBV复制 [1]，然而晚期的细胞自噬性降解过程能降解一定量（40~60%）的病毒体和HBsAg [2, 3] 。通过使用化学抑制剂或特异性siRNA干扰控制细胞自噬的融合基因（Rab7或SNAP29）能明显阻断自噬体与溶酶体的融合，并能够显著抑制病毒体和HBsAg的降解。这说明在HBV感染过程中，细胞自噬过程能在一定程度上降解HBV。

葡萄糖胺（glucosamine，GlcN)，俗称氨基糖，是葡萄糖的一个羟基被一个氨基取代的化合物。葡萄糖胺广泛存在于自然界，同时也是人体的一种内源性物质。它是人体关节软骨的天然组织成分，同时也是形成软骨细胞的重要营养物质。随着年龄的增长，人体内葡萄糖胺的缺乏越来越严重，所以在老年人中摄取葡萄糖胺非常的普遍。此外，葡萄糖胺还在抗肿瘤、抗衰老、抑制炎症和保护心脏等方面有一定的应用价值。然而，有临床试验发现，使用葡萄糖胺治疗骨关节炎的病人会伴有一定的肝脏毒性。在病毒感染的病人中，特别是在慢性HBV感染的病人中，摄取葡萄糖胺是否存在一定的安全风险仍有待进一步研究和评估。

前期有关葡萄糖胺与自噬的研究显示，体外细胞实验和小鼠体内实验表明葡萄糖胺是一种强的自噬诱导剂，可通过依赖或非依赖抑制MTOR信号的促进细胞自噬的发生。本研究显示葡萄糖胺可通过改变溶酶体酸性来抑制自噬性降解过程，继而通过RRAGA依赖的方式反馈性的抑制MTORC1信号通路，形成一种特殊的“自噬性压力”过程 [4] (下图）。该过程能显著增强HBV和其它相关病毒（流感病毒、水泡性口炎病毒和肠道病毒EV71）的复制水平。本研究显示葡萄糖胺通过干扰自噬性降解促进病毒复制的效应具有一定的广谱性。因此，在慢性病毒感染的病人，摄取葡萄糖胺或使用葡萄糖胺进行治疗应评估风险并予以严密监测。

林永博士为该论文的第一作者，陆蒙吉教授为通讯作者。该项目是德国Duisburg-Essen大学Essen大学医院病毒研究所陆蒙吉教授课题组与中国科学院武汉病毒研究所陈新文研究员课题组、复旦大学附属华山医院感染科张继明教授课题组和武汉大学生命科学学院朱应教授课题组，陈明周教授课题组共同合作完成。该工作得到了德国科学基金会（DFG）项目TRR60和RTG1949/2基金的支持。

原文链接：
https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2019.1632104?journalCode=kaup20

参考文献：
1. Lin Y, Deng W, Pang J, Kemper T, Hu J, Yin J, Zhang J, Lu M. The microRNA-99 family modulates hepatitis B virus replication by promoting IGF-1R/PI3K/Akt/mTOR/ULK1 signaling-induced autophagy. Cell Microbiol. 2017 May;19(5). doi: 10.1111/cmi.12709.
2. Lin Y, Wu C, Wang X, Kemper T, Squire A, Gunzer M, Zhang J, Chen X, Lu M. Hepatitis B virus is degraded by autophagosome-lysosome fusion mediated by Rab7 and related components. Protein Cell. 2019 Jan;10(1):60-66. doi:10.1007/s13238-018-0555-2.
3. Lin Y, Wu C, Wang X, Liu S, Kemper T, Li F, Squire A, Zhu Y, Zhang J, Chen X, Lu M. Synaptosomal-associated protein 29 is required for the autophagic degradation of hepatitis B virus. FASEB J. 2019 May;33(5):6023-6034. doi:10.1096/fj.201801995RR.
4. Lin Y, Wu C, Wang X, Liu S, Zhao K, Kemper T, Yu H, Li M, Zhang J, Chen M, Zhu Y, Chen X, Lu M. Glucosamine promotes hepatitis B virus replication through its dual effects in suppressing autophagic degradation and inhibiting MTORC1 signaling. Autophagy. 2019 Jun 23:1-14. doi: 10.1080/15548627.2019.1632104.