中科院武汉病毒所陈绪林组和美国阿肯色州医学院秦智强组揭示组胺相关信号通路在卡波氏肉瘤相关疱疹病毒裂解期复制中的重要作用 |PLOS Pathogens

近期，中科院武汉病毒所陈绪林研究员和美国阿肯色州医学院秦智强副教授合作在国际病原学权威期刊PLoS Pathogens 上发表了题为“Identification of new antiviral agents against Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) by high-throughput drug screening reveals the role of histamine-related signaling in promoting viral lytic reactivation”（高通量药物筛选新的抗KSHV药物揭示组胺相关信号通路促进KSHV的裂解期复制的分子机制）的研究论文。该研究筛选到一系列具有抗KSHV 裂解期复制的抗病毒药物，并揭示了组胺相关信号通路在KSHV 裂解期复制中的重要作用和临床相关性。

卡波氏肉瘤疱疹病毒(KSHV)能引起卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤及多中心卡斯特曼病等多种肿瘤相关疾病。目前针对KSHV的抗病毒药物种类很少（以核苷类似物为主），且毒副作用大。因此针对新靶点和新机制且毒副作用小的抗KSHV药物研发十分必要。

KSHV的生活周期分为典型的潜伏期和裂解期复制，研究表明病毒的裂解期复制对于疾病的发生及肿瘤形成至关重要。本研究以“老药新用”为策略，利用包含了重组病毒rKSHV.219（携带荧光报告基因）的iSLK.219细胞系作为模型，通过高通量药物筛选手段，从包含1280个FDA批准的药物化合物库中成功筛选出15个抗病毒选择指数大于或等于10的化合物（图1）。其中3个候选化合物的靶标是组胺受体，提示组胺相关信号通路（histamine-related signaling）参与了KSHV 的裂解期复制。

图1. 高通量筛选对感染性病毒粒子产生具有抑制活性的药物。A. 高通量药物筛选流程。B. 抗KSHV药物筛选初筛结果。

进一步的研究发现四种组胺受体特异性拮抗剂及特异的RNA干扰在不同程度上表现出抗病毒活性；而组胺及组胺受体激活剂则展现了促进KSHV裂解期复制的能力，从而证实组胺与组胺受体与KSHV的裂解期复制密切相关。分子机制研究表明组胺/组胺受体调控的KSHV裂解期激活需要PI3K-AKT及MAPK信号通路的参与。临床数据显示KSHV阳性病人的血清及唾液中组胺的含量显著高于KSHV阴性病人，说明组胺在KSHV致病性中的临床意义（图2）。因此，我们的研究为抗KSHV感染及相关疾病的治疗提供了新的靶标和思路。