2019年34卷5期
Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus (SFTSV) is a highly pathogenic tick-borne bunyavirus that causes lethal infectious disease and severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) in humans. The molecular mechanisms and host cellular factors required for SFTSV infection remain uncharacterized. In this issue, Liu et al. used genome-wide CRISPR-based screening to identify the host cellular factors required for SFTSV infection, and the vesicular trafficking protein sorting nexin 11 (SNX11) was identified essential for the establishment of SFTSV infection, particularly for penetration from the endolysosome to the cytoplasm. The cover image shows endolysosomes significantly increased in SNX11-KO cells (bottom red panel) compared with the wild-type cells (upper blue panel). See page 508–520 for details.
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朊蛋白与β-淀粉样蛋白结合促进阿尔茨海默症的病理进程
2019, 34(5): 475 doi: 10.1007/s12250-019-00124-1
收稿日期: 2019-02-23
录用日期: 2019-03-26
出版日期: 2019-05-15
研究表明，蛋白质错误折叠和聚集是各种神经退行性疾病的潜在机制，如朊病毒疾病和阿尔茨海默病（AD）。与朊病毒疾病一样，AD被报道具有传染性。尽管蛋白质聚集导致AD的分子机制目前仍然没有确定，但是朊蛋白（PrPC）在AD的发生过程中起重要作用已变得越来越明显。通过本文我们简要回顾了AD的发病机制，并重点介绍了PrPC促进AD发展的最新进展。此外，我们提出PrPC和Aβ寡聚体的相互作用对于传染性病原体如病毒导致的AD发病的新机制。病原体感染往往引起Aβ沉积并上调PrPC表达，而Aβ寡聚体和PrPC具有高亲和力结合。这种相互作用可以激活Fyn信号级联，导致中枢神经系统（CNS）中的神经元死亡。因此，靶向PrPC可能是治疗AD的新思路。
VCX的DNA甲基化和SNP参与慢性乙型肝炎性别差异
2019, 34(5): 489 doi: 10.1007/s12250-019-00117-0
收稿日期: 2018-12-22
录用日期: 2019-03-25
出版日期: 2019-06-03
本研究探讨慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者在DNA甲基化，SNP基因型和基因表达方面的性别差异。从慢乙肝患者和健康者外周血单核细胞（PBMC）中分离基因组DNA，通过甲基化450K检测，并进一步采用焦磷酸测序验证hg37染色体（CHR）X：7810800位点的DNA甲基化水平。分别采用SNaPshot，逆转录定量聚合酶链反和蛋白质印迹法分别检测SNP基因型，VCX mRNA和蛋白水平。结果显示，男性和女性慢乙肝患者共有5,529个CpG位点差异甲基化。慢乙肝女性患者CHR X:7810800 位点DNA甲基化水平和CC + CT频率，以及PBMC的VCX mRNA表达和血浆VCX蛋白浓度高于男性患者。与TT基因型相比，CC + CT基因型的慢乙肝患者中CHR X：7810800位点被甲基化。当该位点为CC + CT基因型时，VCX mRNA表达水平与DNA甲基化水平呈负相关。较高HBV DNA，AST和GGT水平或更高GPRI评分的慢乙肝患者的VCX表达较低。综上，慢乙肝患者CHR X：7810800基因位点的SNP和DNA甲基化共同调节VCX表达。女性慢乙肝患者中上调的VCX表达可能具有保护其肝功能和降低纤维化程度的作用。
Seroprevalence of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Phlebovirus in Domesticated Deer in South Korea
2019, 34(5): 501 doi: 10.1007/s12250-019-00137-w
收稿日期: 2019-01-08
录用日期: 2019-04-22
出版日期: 2019-06-25
Severe fever with thrombocytopenia syndrome phlebovirus (SFTSV) has a wide host range. Not only has it been found in humans, but also in many wild and domesticated animals. The infection of breeding deer on farms is a particularly worrisome public health concern due to the large amount of human contact and the diverse use of deer products, including raw blood. To investigate the prevalence of breeding domesticated deer, we examined the SFTSV infection rate on deer farms in South Korea from 2015 to 2017. Of the 215 collected blood samples, 0.9% (2/215) were found to be positive for viral RNA by PCR, and sequence analysis showed the highest homology with the KADGH human isolate. Both SFTSV specific recombinant N and Gn protein-based ELISAs revealed that 14.0% (30/215) and 7.9% (17/215) of collected blood specimens were positive for SFTSV antibody. These results demonstrate that the breeding farm deer are exposed to SFTSV and could be a potential infection source for humans through direct contact or consumption of byproducts.
CRISPR文库筛选确定SNX11为SFTS病毒感染相关的宿主因子
2019, 34(5): 508 doi: 10.1007/s12250-019-00141-0
收稿日期: 2019-03-22
录用日期: 2019-05-17
出版日期: 2019-06-18
发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（SFTSV），是一种高致病性蜱传布尼亚病毒，可以引起致死性传染病和严重发热伴有血小板减少症状。SFTSV感染相关的分子机制和宿主细胞因子还不清楚。利用基因组范围内的CRISPR文库筛选技术，我们发现了一个宿主因子SNX11，参与胞内囊泡转运，是SFTSV感染的重要因子。我们建立了SNX11-KO HeLa细胞系，验证了SFTSV在此细胞系中复制水平显著下降。病毒糖蛋白被检测到停留在晚期囊泡中，而在内质网和高尔基体中却不能检测到。同时，基因敲除后内涵体的pH值出现了升高，且溶酶体相关膜蛋白LAMP1也升高。这一结果提示SNX11的敲除可能阻断了SFTSV 从endolysosome中穿出进入细胞质的换环节。我们的研究首次阐释了SNX11作为一个胞内转运和穿出过程的重要因子，通过潜在的调控病毒蛋白分选和膜融合以及其他内吞途径中的重要作用。
特异性磷脂酰丝氨酸磷脂酶A1是丙型肝炎病毒组装的关键桥梁
2019, 34(5): 521 doi: 10.1007/s12250-019-00123-2
收稿日期: 2018-12-18
录用日期: 2019-03-07
出版日期: 2019-06-03
特异性磷脂酰丝氨酸磷脂酶A1 (PLA1A)是丙型肝炎病毒(HCV)组装过程中的一个重要宿主因子。在本研究中，我们发现PLA1A与E2、NS2和NS5A的相互作用结构域，它们通过形成寡聚蛋白复合物参与HCV组装。PLA1A的多个区域参与了它们的相互作用和复合物的形成过程。此外，结果显示，与NS2和NS5A相互作用相比，PLA1A和E2的结构更接近，并强烈提示PLA1A-E2在细胞中的物理相互作用。同时，我们NS5A的C端结构域与PLA1A存在相互作用。有趣的是，序列中的这些氨基酸对病毒RNA复制也是必不可少的。并进一步研究了这四种蛋白质相互作用的详细关联。此外，在HCV感染患者的肝脏中，PLA1A表达水平升高。综上所述，我们揭示了对HCV组装起重要作用的PLA1A、E2、NS2和NS5A蛋白的结构决定因素，并在HCV组装中对PLA1A功能进行了详细的表征。
乙型脑炎病毒感染引起PD1+CCR2+CD8+T细胞的中枢神经系统迁移
2019, 34(5): 538 doi: 10.1007/s12250-019-00134-z
收稿日期: 2019-02-25
录用日期: 2019-04-08
出版日期: 2019-06-18
日本脑炎（Japanese Encephalitis，JE）是由日本脑炎病毒（Japanese Encephalitis virus，JEV） 感染引起的病毒性脑炎，中枢神经系统（CNS）炎症风暴是日本脑炎的主要特点。在JEV感染过程中，虽然CCR2-CCL2信号轴对单核细胞的迁移起着重要的作用，但CCR2-CCL2轴在CD8+ T细胞往CNS迁移中发挥的作用却知之甚少。本研究中，我们通过静脉注射JEV建立小鼠感染模型，检测了JEV感染小鼠脑内趋化因子的表达水平以及外周免疫细胞的浸润情况。JEV感染后，CNS中趋化因子Ccl2、Ccl3、Ccl5及其受体Ccr2和Ccr5的表达水平均显著上调，并且与JE发病程度正相关。此外，我们还发现JEV感染小鼠CNS中有大量的CD8+ T细胞浸润。这群CNS浸润的CD8+ T细胞表达CCR2和CCR5，并且主要是效应性T细胞（CD44+CD62L-）。与外周脾脏来源CD8+ T细胞相比，JEV感染小鼠脑内浸润CD8+ T细胞上的程序性死亡分子1 （PD-1）的表达显著升高，且PD-1在CNS浸润的CCR2+CD8+ T细胞亚群中的表达水平明显高于CCR2-CD8+ T细胞亚群。综上所述，我们在JEV感染的小鼠CNS中发现一个新的PD1+CCR2+CD8+ T细胞亚群，这群细胞可能在JE发病过程中发挥着一定作用。
受登革病毒感染调控的宿主蛋白表达及磷酸化修饰研究
2019, 34(5): 549 doi: 10.1007/s12250-019-00131-2
收稿日期: 2019-03-07
录用日期: 2019-04-08
出版日期: 2019-05-27
登革病毒感染是世界公共卫生安全的一大威胁。目前，针对登革病毒感染的致病机理以及感染过程的研究仍然十分有限。利用蛋白质组学技术及细胞分子生物学技术对登革病毒感染宿主细胞全视野信息进行分析，是研究病毒与宿主相互作用的强有力的工具。在我们的工作中，我们利用定量蛋白质组学技术，我们对2型登革病毒（DENV-2）感染人类红白血病K562细胞系所诱导的宿主细胞整体蛋白质表达以及蛋白质磷酸化翻译后修饰进行了研究。一共定量到了2263个蛋白以及799个磷酸化蛋白和2440个磷酸化修饰位点。其中有321个显著差异表达蛋白、189个显著差异磷酸化蛋白以及501个差异磷酸化修饰位点。通过生物信息学分析工具对结果进行分析，发现其中大部分的差异表达蛋白以及差异磷酸化蛋白都集中在转录调控、RNA剪切、免疫系统、细胞刺激应答以及细胞大分子生物合成等细胞生物学过程中。并进一步通过免疫印迹法对这几个靶蛋白进行表达水平验证。我们的工作为研究病毒感染过程中宿主细胞内蛋白以及蛋白翻译后修饰提供了大规模的有价值的蛋白质相关信息，更为进一步深入了解登革病毒的感染以及致病机理提供了重要的证据。
Development of a Specific CHIKV-E2 Monoclonal Antibody for Chikungunya Diagnosis
2019, 34(5): 563 doi: 10.1007/s12250-019-00135-y
收稿日期: 2019-02-11
录用日期: 2019-04-26
出版日期: 2019-06-18
Chikungunya fever is a vector-borne viral disease transmitted to humans by chikungunya virus (CHIKV)-infected mosquitoes. There have been many outbreaks of CHIKV infection worldwide, and the virus poses ongoing risks to global health. To prevent and control CHIKV infection, it is important to improve the current CHIKV diagnostic approaches to allow for the detection of low CHIKV concentrations and to correctly distinguish CHIKV infections from those due to other mosquito-transmitted viruses, including dengue virus (DENV), Japanese encephalitis virus (JEV), and Zika virus (ZIKV). Here, we produced monoclonal antibodies (mAbs) against the CHIKV envelope 2 protein (CHIKV-E2) and compared their sensitivity and specificity with commercially available mAbs using enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA). Two anti-CHIKV-E2 mAbs, 19-1 and 21-1, showed higher binding affinities to CHIKV-E2 protein than the commercial mAbs did. In particular, the 19-1 mAb had the strongest binding affinity to inactivated CHIKV. Moreover, the 19-1 mAb had very little cross-reactivity with other mosquito-borne viruses, such as ZIKV, JEV, and DENV. These results suggest that the newly produced anti-CHIKV-E2 mAb, 19-1, could be used for CHIKV diagnostic approaches.
蛋白酶体抑制剂PS-341可有效抑制发热伴血小板减少综合征病毒的感染
2019, 34(5): 572 doi: 10.1007/s12250-019-00162-9
收稿日期: 2019-03-24
录用日期: 2019-08-20
出版日期: 2019-10-21
发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由SFTSV感染引起的一种新的出血热疾病。发热伴血小板综合征病毒（SFTSV）是以该疾病命名的一种新发现的尼亚病毒目白蛉病毒科病毒。由于对SFTSV致病机制的研究较少，尚无特效治疗药物及预防疫苗。硼替佐米（PS-341），一种二肽硼酸类似物，是第一个批准应用于临床的蛋白酶体抑制剂。本研究在人胚胎肾细胞（HEK293T，293T细胞）中检测了PS-341抗SFTSV感染作用。我们采用四种不同的处理方式分析了PS-341的抗病毒能力，结果显示PS-341在不同的处理条件下均可抑制SFTSV在293T细胞中的增殖。尽管PS-341不影响病毒的吸附能力，但可导致后代病毒滴度显著降低。双荧光素酶报告检测和Western blot分析显示，PS-341可以逆转由SFTSV编码的非结构蛋白（NS）介导的视黄酸诱导基因-1（RIG-1）的降解，从而拮抗NSs对干扰素的抑制作用，抑制病毒复制。此外，我们还观察到PS-341可通过诱导细胞凋亡抑制病毒的复制。这些结果表明，靶向细胞干扰素途径和诱导急性感染时期细胞凋亡可为治疗SFTS提供新思路。
表达NP和M2e串联结构的重组痘苗病毒增强了针对流感病毒的交叉保护
2019, 34(5): 583 doi: 10.1007/s12250-019-00138-9
收稿日期: 2019-02-01
录用日期: 2019-04-29
出版日期: 2019-06-25
季节性流感疫苗几乎每年都需要更新和制备。季节性流感疫苗抗原与流行毒株不相匹配，导致疫苗不能提供有效保护的现象时有发生，因而，迫切需要研发广谱流感疫苗。我们选用流感病毒A/北京/30/95（H3N2）的核蛋白（nucleoprotein，NP）和基质蛋白蛋白2的胞外区（extracellular domain of matrix protein 2，M2e），构建了NP与单拷贝或4个拷贝M2e不同方式组合的4个重组痘苗病毒，并将重组痘苗病毒免疫BALB/C小鼠。随后对小鼠体液和细胞免疫反应进行了检测，并以流感病毒A/波多黎各（Puerto Rico）/8/34（PR8）进行攻毒。结果表明，含全长NP基因的重组痘苗病毒都诱发了NP特异性体液免疫反应，而只有含多拷贝M2e基因的重组痘苗病毒诱发了M2e特异性体液免疫反应。所有重组痘苗病毒都诱发了NP和M2e特异性细胞免疫反应。只有RVJ-4M2eNP诱发了M2e特异的IL-2和IL-10细胞因子反应。此外，20 MLD50 PR8攻毒后RVJ-4M2eNP诱发的交叉保护效果最强。结果提示，重组痘苗病毒RVJ-4M2eNP所含表达基因结构中，4个M2e基因在前、全长NP基因在后，这种基因结构所诱发的交叉保护可能与NP和M2e特异性体液和细胞免疫反应有关。以上结果表明，NP基因和多拷贝M2e基因合理融合对诱发保护性免疫反应具有关键作用，融合抗原4M2eNP可用于广谱流感疫苗的研发。
氨肽酶N基因敲除猪对猪流行性腹泻病毒感染无抗性
2019, 34(5): 592 doi: 10.1007/s12250-019-00127-y
收稿日期: 2018-12-19
录用日期: 2019-04-15
出版日期: 2019-05-27
猪流行性腹泻病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）是一种对新生仔猪具有极高致死率的高度传染性肠道病毒，给养猪业带来了严重的经济损失。猪氨肽酶N（Aminopeptidase N，APN）被认为是PEDV感染猪的功能性受体，但是针对APN的受体功能一直存在争议。为了验证APN在PEDV感染中的功能，我们利用CRISPR/Cas9技术在猪体细胞的APN基因外显子区域引入移码突变，再结合体细胞核移植制备了APN基因敲除猪。本研究获得的克隆猪在APN外显子2区域具有纯合或双等位的插入/缺失突变，且克隆猪的小肠组织无法检测到APN蛋白的表达。然而通过PEDV攻毒测试显示APN基因敲除猪和同龄同品种对照猪在临床症状、排毒水平和抗体反应上并无显著差异，说明APN基因缺失并不能赋予猪对PEDV感染的抗性。本研究证实APN并不是PEDV感染猪的功能性受体，真正的PEDV受体仍然需要鉴定。
湖北省家畜和啮齿动物中发热伴血小板减少综合征病毒流行及分子进化分析
2019, 34(5): 596 doi: 10.1007/s12250-019-00119-y
收稿日期: 2019-01-08
录用日期: 2019-04-10
出版日期: 2019-06-03
为了了解发热伴血小板减少综合征病毒在家畜和啮齿动物中的暴露情况，在湖北省五个地区开展调查共收集544只动物，牛、羊、狗和啮齿动物感染病毒抗体阳性率分别为81.63%，67.24%，63.16%和1.08%。家畜感染病毒核酸阳性率为3.06%–5.17%。从羊中分离到的病毒全基因组序列与当地病人超过97%以上同源性。研究表明，牛羊作为自然宿主可能在SFTSV循环传播中发挥重要作用。鉴于羊感染高的血清抗体以及携带核酸阳性，羊可能对预防和控制SFTSV很重要。
39卷第1期 (2024年2月)
ISSN 1674-0769
EISSN 1995-820X
CN 42-1760/Q
主编: 石正丽
影响因子: 5.5*
*源于2022年JCR
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