方冬 , 刘炎 , 窦豆 , 粟斌
2024, 39(5): 709
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.008
收稿日期: 2024-05-11
录用日期: 2024-08-20
猴痘是一种由正痘病毒属的猴痘病毒(mpox virus, MPXV)引起的人畜共患传染性疾病。自2022年以来,猴痘病毒对全球公共卫生构成了重大威胁,尤其是在西半球出现了数千例病例后,世界卫生组织宣布进入紧急状态。痘病毒与人类广泛的共同进化史,使这些病毒发展出了对抗人类免疫系统的复杂机制。特别是猴痘病毒,可通过独特的免疫逃逸策略对抗多种免疫因素,给治疗带来了相当大的挑战。这种情况在普通人群停止常规天花疫苗接种之后尤其突出。在本综述中,我们首先讨论了猴痘病毒的入侵和早期感染特征,接着介绍了猴痘病毒逃避固有免疫和适应性免疫反应的机制。研究发现,两个caspase-1抑制蛋白和一个PKR逃逸相关蛋白是调节MPXV感染期间免疫环境的重要枢纽。在适应性免疫方面,猴痘病毒表现出独特而强大的T细胞抑制能力,从而全面重塑宿主免疫环境。病毒包膜也对抗体和补体系统的中和作用带来了挑战。猴痘病毒独特的免疫逃逸机制使得基于多表位和核酸的新型疫苗成为极具前景的研究方向。最后,我们简要讨论了猴痘病毒感染对免疫抑制患者的影响以及目前的疫苗研发现状。本综述旨在为开发新的猴痘免疫疗法提供有价值的信息。
侯梦珠 , 刘广平 , 孟超 , 东丽丽 , 方玉莲 , 王露 , 王宁 , 蔡春泉 , 王汉杰
2024, 39(5): 719
doi: 10.1016/j.virs.2024.07.004
收稿日期: 2023-10-25
录用日期: 2024-07-24
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)是引起儿童急性下呼吸道感染住院的主要病原体。随着社区及学校重新开放,COVID-19后时代RSV的卷土重来引起密切关注。为了解COVID-19流行前后天津地区合胞病毒的传播模式、优势毒株和基因型变异,我们对2017年7月至2022年6月间天津市住院儿童共19531份鼻咽拭子样本进行评估。采用直接免疫荧光法和PCR筛选RSV阳性样本并进行亚型鉴定,进一步利用Sanger测序分析G基因的第二高变区(HVR2)突变。研究结果显示,16.46% (3,215/19,531)样本呈现RSV阳性,在2020年12月至2021年2月,RSV出现一个流行高峰,平均阳性率达35.77% (519/1,451)。ON1型和BA9型是天津市2017年7月至2022年6月间高频交替感染的主导株,此外,在COVID-19流行期间,新的替换突变如BA9基因型中的N296Y、K221T、N230K、V251A和ON1基因型的L226I也相继出现。临床特征分析显示,RSV-A组和RSV-B组之间没有显著差异。本研究为临床防治提供理论依据,但还需要进一步探究宿主对ON1和BA9不同谱系的免疫反应的调节机制作用。
付艺亮 , 李飞 , 朱云 , 黄陆慈 , 李秋萍 , 张瀚文 , 钟礼立 , 张海邻 , 罗征秀 , 卢根 , 邓继岿 , 曹凌峰 , 吴滢 , 靳蓉 , 李磊 , 许黎黎 , 陈祥鹏 , 谢正德
2024, 39(5): 727
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.002
收稿日期: 2024-04-18
录用日期: 2024-09-09
呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus, RSV)是引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infection, ALRTI)的最重要病因之一。本研究涵盖中国2017至2021年间9个省份10家医院的500份RSV阳性咽拭子样本,通过基因扩增获得了396个RSV-F基因的完整序列;与GenBank和GISAID数据库中下载的151个中国RSV-F基因序列进行系统发育和遗传多样性分析。结果显示,2017年至2021年中国流行的RSV-F基因相对保守,但在6个中和抗原位点决定区和p27区发现了频率≥10%的AA突变:即RSV A中V384I(位点Ⅰ)、N276S(位点II)、R213S(位点Ø)和K124N(p27);RSV B中F45L(位点I)、M152I/L172Q/S173L/I185V/K191R(位点V)和R202Q/I206M/ Q209R(位点Ø)。对比2020年前后RSV-F的突变频率,RSV A变化不大,而RSV B中K191R、I206M和Q209R的频率增加了10%以上。值得注意的是,RSV B中nirsevimab作用位点S211N的突变频率从0%增加到1.15%。A, B分离代表株与各自原型株RSV-F预测结构构象相似,均方根偏差(root-mean-square deviation, RSMD)值低。这些结果可为我国RSV单克隆抗体和疫苗的相关研发提供基础数据参考。
李家颍 , 杨镜琪 , 丁啸 , 周航宇 , 韩娜 , 吴爱平
2024, 39(5): 737
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.003
收稿日期: 2024-03-02
录用日期: 2024-09-09
动态清零政策有效遏制了新冠病毒在中国的广泛传播,同时使中国人群具有免疫落差的特点。动态清零政策终止初期,与新冠病毒各谱系感染相关的新冠肺炎病例数量激增,因此,有必要探讨新冠病毒不同谱系在中国传播的流行特征。本研究基于动态清零政策终止后11个月内在中国地区采集的39,456条高质量的新冠病毒基因组序列数据,开展了病毒谱系分配、系统发育分析、谱系流行模式比较、系统动力学建模和重组识别等分析。研究发现,中国后疫情时期经历了三个主要流行谱系动态变化的阶段。地理位置相邻的地区具有相似的病毒谱系组成,表明邻近地区的跨区域合作对有效防疫的重要性。与美国、英国和日本相比,新冠病毒的主要流行谱系在中国具有独特的流行轨迹,表现出先滞后而后提前的现象,提示不同的防控政策对新冠病毒的流行模式可能产生影响。香港、上海和湖北成为新冠病毒在全国传播的关键枢纽,病毒传播中心在中国大陆地区经历了从东部到中部的转移过程。尽管在中国尚未检测到具有显著变异的新冠病毒变体,但本研究识别并验证了一个在中国新发的重组事件(XCN谱系),凸显了新冠病毒仍在持续进化的特点。综上所述,本研究系统分析了自中国动态清零政策终止后接近一年的时间里新冠病毒在中国传播的时空特征,为未来区域性疫情监测和循证公共卫生政策的制定提供了宝贵见解。
张向乐 , 马维民 , 刘保红 , 申超超 , 杨帆 , 杨亚民 , 吕律 , 吴锦艳 , 刘永杰 , 尚佑军 , 郭建宏 , 朱紫祥 , 刘湘涛 , 郑海学 , 何继军
2024, 39(5): 747
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.006
收稿日期: 2024-04-02
录用日期: 2024-09-12
口蹄疫是由口蹄疫病毒引起的一种最重要的跨境传播的动物传染病,给全球造成了严重的经济损失。我国1999年首次监测到泛亚谱系口蹄疫毒株,自2011年起,该谱系毒株先后在国内7个省份引发了18次疫情。遗传进化分析显示这些毒株分为3个分支(分支1、2、3),毒株同源性为 91.4% ~ 100%。分支1为1999年泛亚谱系口蹄疫全球大流行期间的毒株,分支2主要为2011年至2013年之间流行的毒株,分支3为2018年至2019年之间流行的毒株,与分支2毒株的同源性仅为93%,与分支1毒株的同源性为91%。溯源分析表明这些疫情分别为境外毒株3次传入我国所造成。病毒中和试验分析表明当前疫苗对这些流行毒株均可提供有效保护(r1 > 0.3)。然而,肉制品消费需求的增长推动了动物调运,并促进了国家间产品、服务和物资交换,从而增加了外来毒株入侵的风险。因此,必须加强边境管控,限制亚洲各国之间的动物流动,以减少口蹄疫等新跨境疾病入侵的风险。此外,必须重视PanAsia-2毒株防止其入侵,并储备针对PanAsia-2毒株的相关疫苗以应对可能的入侵。
方玉洁 , 龚洲 , 尤苗苗 , 彭珂
2024, 39(5): 755
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.001
收稿日期: 2023-03-14
录用日期: 2023-06-16
许多病毒的感染会诱发caspase激活以调控多种细胞通路,包括程序性细胞死亡和免疫信号通路等。Caspase切割位点及底物的特征对于理解caspase激活后的调控机制很重要。我们鉴定并分析了一个新的caspase切割基序AEAD,并证实caspase可以在该基序处切割天然底物,例如一氧化氮相关蛋白1(NOA1)。通过AEAD基序将增强型绿色荧光蛋白EGFP与线粒体标记蛋白Tom20融合后会使EGFP定位到线粒体。而在仙台病毒(SeV)或单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染诱发caspase激活后,由于caspase介导的融合蛋白的切割,使得EGFP信号弥散在细胞中,从而可对病毒诱发的caspase激活进行可视化检测。AEAD肽的衍生抑制剂Z-AEAD-FMK能显着抑制caspases-1、-3、-6、-7、-8和-9的活性,表现出广谱的caspase抑制效果。该抑制剂可以进一步抑制BID、PARP1、LMNA、pro-IL-1β、pro-IL-18、GSDMD和GSDME等caspase下游底物的切割,从而保护细胞抵抗病毒诱发的凋亡和焦亡等细胞程序性死亡。总的来说,该研究结果为鉴定新的caspase切割基序以及开发新的caspase抑制剂和抗炎药物提供了新思路。
郑祥宽 , 刘美含 , 李培 , 徐思翔 , 陈龙 , 徐国新 , 庞晓晓 , 杜鸿 , 郑以山 , 霍翔 , 谈忠鸣 , 李娟 , 李志荣 , 张炜
2024, 39(5): 767
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.002
收稿日期: 2024-04-09
录用日期: 2024-07-31
鲍曼不动杆菌(A. baumannii)因其高度耐药性而对公共卫生构成严重威胁,尤其是耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌(CRAB)。在这项研究中,我们从医疗废水样本中分离出一株烈性噬菌体,命名为P1068,它能够裂解CRAB,主要针对K3型荚膜。基本特性分析显示,P1068感染鲍曼不动杆菌ZWAb014的最佳感染复数(MOI)为1,潜伏期为10分钟,并在4℃至37℃的温度范围和pH值为3-10的范围内保持稳定的活性。系统发育分析和平均核苷酸相似性分析表明,P1068可根据国际病毒分类委员会(ICTV)最新发布的病毒分类被归类为Caudoviricetes 纲Obolenskvirus属的新种。根据经典的形态学分类,P1068被鉴定为T4-like噬菌体(Myoviridae)。有趣的是,我们发现P1068的尾纤维蛋白(TFP)与T7-like噬菌体(Podoviridae) AbKT21phiIII (NC_048142.1)的TFP具有74%的覆盖度和88.99%的一致性。该发现表明,噬菌体的TFP基因可能在不同属和形态之间发生水平转移。体外抗菌试验表明,P1068对生物膜和游离态下的鲍曼不动杆菌均具有抗菌活性。在小鼠腹腔感染模型中,噬菌体保护小鼠免受鲍曼不动杆菌感染,显著降低了包括大脑、血液、肺、脾和肝脏在内的多种组织中的细菌负荷。总之,这项研究表明,噬菌体P1068是治疗碳青霉烯抗生素耐药和形成生物膜的鲍曼不动杆菌感染的候选药物,并扩展了对噬菌体TFP基因水平转移的理解。
王岸 , 朱晓旭 , 别渊源 , 张博文 , 姬雯婷 , 娄静 , 黄霂晗 , 周溪 , 任玉洁
2024, 39(5): 782
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.006
收稿日期: 2024-04-29
录用日期: 2024-08-12
人类巨细胞病毒(HCMV)是一种常见的疱疹病毒,持续感染着世界上大部分人口。尽管宿主免疫反应强大,但HCMV仍能复制、逃避宿主防御,并通过多种免疫调节策略在宿主细胞建立潜伏感染,因此研究HCMV感染与宿主反应之间的相互作用尤为重要。HCMV具有严格的宿主特异性,特异性感染人类。因此,大多数HCMV的体内研究依赖于临床样本。幸运的是,人源化小鼠模型的建立使得实验室内进行HCMV感染动物实验变得方便。单细胞RNA测序使我们能够在宿主单细胞水平上研究病毒与宿主基因表达之间的关系。在这项研究中,我们评估了HCMV感染的人源化小鼠中PBMCs的单细胞基因表达变化,为研究HCMV感染下的病毒-宿主相互作用提供了有价值的数据集。
肖杨 , 袁硕峰 , 邱烨 , 葛行义
2024, 39(5): 793
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.004
收稿日期: 2023-04-16
录用日期: 2024-09-11
组蛋白模拟(Histone mimicry, HM)指的是病毒蛋白中存在短线性序列,能模拟宿主组蛋白关键区域。这些序列有潜力干扰宿主细胞表观基因组,并拮抗宿主抗病毒反应。最新研究显示,HM对流感病毒和冠状病毒的致病性和传播性至关重要。然而,真核病毒中HM的分布、特征和功能仍不清楚。我们开发了一种生物信息学工具HiScan,用于识别病毒蛋白中的HM序列,并预测它们的功能。通过分析592643个病毒蛋白,我们发现,潜在的HM序列广泛分布于大部分病毒蛋白中。在动物病毒中,DNA病毒和RNA病毒中的HM序列数量比约为1.9:1,基因组更小的病毒具有更高的HM序列密度。值得注意的是,冠状病毒HM序列的分布不均匀,β冠状病毒(包括大部分对人类有致病性的冠状病毒)在NSP3、S和N蛋白中含有更多HM序列。综上所述,我们利用HiScan对病毒组进行的HM序列筛查,揭示了潜在HM序列在大部分病毒蛋白中广泛存在但分布不均匀,特别是在DNA病毒中分布较RNA病毒多。病毒HM可能在调节病毒致病性和病毒-宿主相互作用中发挥重要作用,这为病毒学和抗病毒药物研究提供了新的视角。
罗崇达 , 闫鑫彤 , 杨绍康 , 任思陈 , 罗彦 , 李嘉政 , 王萍 , 邵云凤 , 李微 , 李松 , 杨晶晶 , 曹瑞源 , 钟武
2024, 39(5): 802
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.007
收稿日期: 2024-04-19
录用日期: 2024-08-15
严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)是一种蜱传病毒,可引起严重发热血小板减少综合征,该病主要表现为发热和出血,并可能伴有严重的神经系统症状。目前,尚无批准用于该适应症的特异性抗病毒药物。基于此,我们在本研究中主要关注维生素D类似物是否在体内外水平均可有效抑制SFTSV。体外研究表明,维生素D类似物能够以剂量依赖的方式抑制病毒RNA复制、空斑形成和蛋白质表达。体内研究表明,维生素D类似物度骨化醇和阿尔法骨化醇均可显著提高致死剂量SFTSV感染的ICR乳鼠的存活率,并降低BALB/c成鼠血液中的SFTSV载量。加药时序实验表明,维生素D类似物主要在SFTSV感染的进入后阶段发挥作用。然而,在RIG-I缺陷的Huh7.5细胞中,未观察到维生素D类似物对SFTSV感染引起的细胞病变具有保护作用,同时,服用维生素D类似物并未提高成年A129小鼠的存活率或降低其血液中的病毒载量。进一步,我们利用转录组测序对维生素D类似物的抗病毒机制解析,提示阿法骨化醇可能通过激活宿主天然免疫反应发挥抗病毒作用。为了拓展维生素D类似物的应用范围,我们开展了体内外水平的药物联用实验,结果表明维生素D类似物和T-705在细胞水平具有协同作用,且阿尔法骨化醇和T-705组合物在小鼠中疗效也显著增强。这项研究证实了维生素 D 类似物具有抗SFTSV潜力,并表明它们可能与用于治疗SFTSV感染的其他化合物具有协同作用。
张蓉蓉 , 贺梦娇 , 周超 , 徐炎鹏 , 唐维 , 曹天舒 , 王峥鉴 , 武媚 , 明涛 , 黄怡娇 , 孙梦许 , 赵慧 , 邓永强 , 李晓峰 , 王宾 , 叶青 , 秦成峰
2024, 39(5): 812
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.008
人类肠道病毒71型(EV71)是手足口病(HFMD)的主要病原体之一,对全球健康具有重大影响。尽管已有EV71灭活疫苗获批上市,但基于先进技术平台的候选疫苗研发仍具有重要意义。本文设计并构建了两种由真核启动子启动转录的DNA启动型减毒候选活疫苗(pDL-EV71)。通过在体外和体内转染pDL-EV71, 能够成功拯救并获得完整的 EV71 病毒颗粒。更重要的是,pDL-EV71通过颅内注射新生乳鼠或肌肉注射 I 型干扰素受体缺陷小鼠均未引起典型的临床症状,初步证明了其具有良好的安全性。此外,pDL-EV71 单针或两针免疫可以在小鼠中诱导针对 EV71 的高水平中和抗体和抗原特异性细胞免疫反应。10 μg pDL-EV71单针免疫可以完全保护免疫母鼠所产新生小鼠免受致死剂量的 EV71感染。综上,本研究成功设计了一种安全有效的EV71候选疫苗,为其进一步开发和应用提供了重要实验基础。
吴曼曼 , 王奕炜 , 武传建 , 黄煌 , 周新元 , 王俊 , 熊思东 , 董春升
2024, 39(5): 821
doi: 10.1016/j.virs.2024.09.007
收稿日期: 2024-02-16
录用日期: 2024-09-11
作为癌症免疫疗法的一种新载体,溶瘤病毒(Oncolytic virus, OV)正迅速为人们所知晓。越来越多的证据表明,OV能够改变肿瘤微环境的免疫状态,即将所谓的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。OV可以改善机体抗肿瘤免疫,并通过联合各种免疫调节剂进一步增强抗肿瘤免疫应答。Neo-2/15是一种新合成的细胞因子,同时具有IL-2和IL-15的功能。然而,它缺乏结合IL-2受体α亚基(CD25)的位点,因此无法诱导Treg增殖。在本研究中,我们构建了一种表达Neo-2/15的重组水疱性口炎病毒(VSVM51R-Neo-2/15)。VSVM51R-Neo-2/15的瘤内递送有效地抑制了小鼠肿瘤的生长,没有引发临床上与IL-2相关的毒性反应。此外,VSVM51R-Neo-2/15的治疗增加了肿瘤中活化的 CD8+ T细胞的数量,但没有增加Treg细胞的数量。VSVM51R-Neo-2/15治疗后有更多的荷瘤小鼠存活下来,且存活的小鼠在再次挑战肿瘤细胞时表现出增强的抗肿瘤免疫保护。此外,OV和抗PD-L1免疫检查点抑制剂的联合治疗进一步增强了小鼠的抗肿瘤免疫反应。这些研究结果初步表明,VSVM51R-Neo-2/15可有效抑制肿瘤生长,提高对免疫检查点抑制剂的敏感性,为进一步的临床试验提供了有希望的初步尝试。
李康音 , 刘琪 , 吴燕 , 吴必浩 , 陈少红 , 张醒海 , 贾潇英 , 龚睿 , 彭育才 , 张化俊 , Sandra Chiu
2024, 39(5): 833
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.003
收稿日期: 2023-10-25
录用日期: 2024-08-06
新冠病毒对全球公共健康造成了持续性威胁,已上市多种疫苗,并在预防感染、特别是重症和死亡取得了巨大成功。然而,随着新变种的不断出现,已出现突破性感染,有必要开发广谱疫苗。二价或多价疫苗是一种广谱疫苗开发策略。在本文中,我们研究了Delta/BA.5二价疫苗在K18-hACE2小鼠和仓鼠体内对Delta和BA.5病毒的有效性,结果表明Delta/BA.5疫苗免疫后可产生高水平中和抗体,并使动物免受Delta和BA.5病毒的感染;此外,动物免疫血清对其它多种突变体的活病毒或假病毒(如WIV04、BA.2、BF.7、CH1.1、BQ.1.1、XBB.1.5、XBB.1.9、EG.5和JN.1)均有中和活性,表明Delta/BA.5二价mRNA疫苗具有广谱潜力,为未来的广谱疫苗设计提供了有用信息。
张璐 , 田思雨 , 戴俊 , 李渊远 , 周宇 , 李燕 , 徐佼 , 刘书云 , 林志伟 , 张昭勇 , 陈剑涛 , 韦佩兰 , 肇静娴 , 晋竞 , 王延群 , 赵金存
2024, 39(5): 836
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.005
收稿日期: 2024-03-30
录用日期: 2024-08-13
SARS-CoV-2的Omicron亚分支XBB.1、EG.5和JN.1等在全球范围内先后传播,相较于其他Omicron变种具有更强的传播。然而早期的BA.2或BA.5等二价疫苗作为第二代疫苗代表,对新出现的XBB.1或EG.5及其分支变异株均未能产生强效的中和反应。XBB.1,EG.5, JN.1及其亚分支已迅速成为主要的SARS-CoV-2毒株,开发针对新出现的SARS-CoV-2变异株的更新疫苗至关重要。 本研究中我们开发了一种特殊的三价SARS-CoV-2病毒样颗粒(包括WT、BQ.1.1和XBB.1的RBD)疫苗RBDV14M,通过基因融合和linker串联表达,展示在新型VLP载体表面,结合自备佐剂,成功制备了RBDV14M疫苗。小鼠上免疫RBDV14M疫苗可诱导针对新出现的SARS-CoV-2变异株XBB.1、BQ.1.1、EG.5和BA.2.86的优越、广谱的中和抗体反应,对于最新毒株,中和逃逸程度明显降低。体内研究还表明,RBDV14M疫苗接种能有效保护小鼠免受XBB.1和BQ.1.1变异株的攻击,新冠疫苗不断更新迭代,新载体、新策略的优化可以增强广谱疫苗的保护效果,本研究表明该VLP疫苗可能是一个有效且成功的SARS-CoV-2广谱疫苗候选者。
刘雨行 , 刘志强 , 李健 , 闫晓敏 , 许炜迪 , 易乐 , 涂长春 , 何彪
2024, 39(5): 840
doi: 10.1016/j.virs.2024.08.010
收稿日期: 2024-05-25
录用日期: 2024-08-23
快速诊断对于新发传染病的防控至关重要。本研究使用纳米孔测序对一例狐狸死亡病例进行快速病毒组分析,结果使用6个小时便完成从样品接收到锁定病原。通过荧光定量RT-PCR和FAT检测,进一步验证了纳米孔测序诊断的准确性,并确认引起该狐狸死亡的原因是类北极型狂犬病病毒的感染。该研究展示了纳米孔测序在新发传染病快速诊断中的应用潜力,同时也表明未来需要解决测序准确性的问题。