2020年35卷1期
Hand, foot and mouth disease (HFMD) is a major public health concern in China. Since its first large outbreak in 2008, the dominant HFMD pathogens are constantly changing. In this study, Fu et al. performed meta-analyses on cohorts which have molecular epidemiological and enterovirus sequence data available in the public databases. They found that a rapid increase of other enteroviruses in accompany with a sharp decrease of EVA71 prevalence in China from 2008 to 2016, and four genotypes EVA71_C4, CVA16_B1, CVA6_D and CVA10_C contributed to over 90% of all HFMD cases in China. This study presents a comprehensive overview of the recent national epidemiology and evolutionary history of the major enteroviruses that cause HFMD in China. See page 22–34 for details.
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病毒抗体免疫复合物的冷冻电镜研究进展
2020, 35(1): 1 doi: 10.1007/s12250-019-00190-5
收稿日期: 2019-09-03
录用日期: 2019-11-25
出版日期: 2020-01-08
抗体在中和病毒感染中发挥关键作用，并越来越多地被用作治疗药物和诊断工具。病毒-抗体免疫复合物的结构研究对于更好地理解抗体所介导中和反应的分子机制具有重要意义，也为以结构为基础的疫苗设计提供了有价值的信息。冷冻电镜技术是近几年成熟的一种用于研究生物大分子复合物结构的强大手段，当与X射线晶体学结合时，可以常规研究正二十面体病毒与抗体所形成的免疫复合物。本文阐述了正二十面体病毒在与抗体相互作用时的结构变化，重点讨论了不同功能状态下病毒衣壳的动态变化，同时也简要讨论了多形性嚢膜病毒的糖蛋白与其抗体所形成的免疫复合物结构。病毒作为展示平台，可以用来研究病毒抗原表位的结构，为未来疫苗研发提供重要的依据。
1973-2018年中国乙型流感病毒空间、时间和基因的动力学特征
2020, 35(1): 14 doi: 10.1007/s12250-019-00161-w
收稿日期: 2019-05-26
录用日期: 2019-08-08
出版日期: 2019-10-21
每年乙型流感病毒的流行和暴发不仅会导致人类感染严重的流感类疾病，而且还会对公共健康构成威胁。中国是乙型流感病毒的重要流行区域，但是空间和时间上的传播途径以及人口统计学历史都不清楚。我们收集了1973-2018年中国乙型流感病毒样本的血凝素基因序列，采用贝叶斯马尔科夫蒙特卡洛系统地理学离散方法推断出乙型流感病毒在空间和时间上的动态变化。乙型流感病毒贝叶斯系统地理学分析表明:Victoria病毒起源于北亚热带，Yamagata病毒起源于南亚热带。此外，南温带和北亚热带是Victoria病毒分散网络的连接点，北亚热带和中亚热带是Yamagata病毒分散网络的连接点。我们的研究结果有助于了解中国乙型流感病毒暴发的时空格局。
中国手足口病的分子流行病学及肠道病毒的进化研究（2008-2016）
2020, 35(1): 21 doi: 10.1007/s12250-019-00169-2
收稿日期: 2019-06-18
录用日期: 2019-08-27
出版日期: 2019-10-29
手足口病（HFMD）是由肠道病毒引起的常见急性发热出疹性传染病，在我国被列为丙类法定传染性疾病。肠道病毒A71(Enterovirus A71, EVA71)和柯萨奇病毒A16 (Coxsackievirus A16, CVA16)是引起HFMD的最主要肠道病毒。自2008年安徽省阜阳市首次手足口病大暴发后，引起HFMD的主要病原正逐步发生变化。例如，部分省份的监测显示柯萨奇病毒A6（CVA6）在2013和2015年超过EVA71和CVA16成为引起HFMD的首要病原。目前，我国缺乏对HFMD相关肠道病毒分子流行病学和进化的全国性系统分析，而它也在不断发生变化。本研究通过已公开发表的文献数据，系统分析和总结了我国HFMD相关肠道病毒的分子流行病学趋势。结果显示，从2008到2016年，中国的EVA71流行率呈急剧下降趋势，而其他肠道病毒呈快速增加的趋势。基于GenBank数据库中所有公开的来自中国的四种肠道病毒(EVA71, CVA16, CVA6和CVA10)的VP1序列，我们进行了系统进化分析，发现每种肠道病毒都由一种主要基因型或基因亚型主导流行，四种肠道病毒的主要基因型或基因亚型分别为EVA71_C4，CVA16_B1，CVA6_D和CVA10_C，涵盖了超过90%的HFMD病例。此外，我们发现四种主要的肠道病毒基因型具有不同的地域分布，且可以互相形成共流行。鉴于当前HFMD相关肠道病毒的分子流行病学趋势，将来更多的分子流行病学研究应该关注非EVA71的其他肠道病毒。综上，HFMD相关肠道病毒的分子流行病学和进化分析结果为肠道病毒的监测、HFMD的疾病管理，以及肠道病毒疫苗的设计提供科学参考。
中国野生猕猴中发现灵长类博卡病毒新种3
2020, 35(1): 34 doi: 10.1007/s12250-019-00163-8
收稿日期: 2019-06-26
录用日期: 2019-08-08
出版日期: 2019-09-24
灵长类博卡病毒（Primate bocaparvovirus, PBOV）是2005年新发现的一种可能与呼吸道和胃肠炎疾病有关的细小病毒，主要分为两个种PBOV1-2。尽管多种新型博卡病毒和宿主相继被发现，然而，该病毒的遗传多样性和进化关系依然未知.本研究利用病毒宏基因组技术在中国广西野生猕猴粪便标本中发现了一种新型灵长类博卡病毒（命名为MmBOV）。通过PCR方法检测，结果发现1.75%（7/400）的猕猴粪便标本中携带有该病毒。通过全基因组扩增，获得了该病毒近乎完整的基因组序列（4, 831个核苷酸）。基因分析发现它具有人博卡病毒（Human BOV, HBOV）相似的基因组结构和组成，同时具有低G/C含量和一定密码子使用偏好性特征。NS1，NP1和VP1序列分析结果显示MmBOV与灵长类博卡病毒种2（PBOV2）中HBOV4具有最高序列相似度，核苷酸和氨基酸相似度分别约为68.4%/70.6%，73.3%/67.6%和70.4%/73.1%。另外，遗传进化分析显示MmBOV在博卡病毒属中形成一个独立进化分支，同时显示它与PBOV特别HBOV4，具有最近的进化关系，提示HBOV4可能于200到300年前起源于非人灵长类BOV，而且提示非人灵长类动物可能是人博卡病毒自然宿主。因此，根据国际病毒分类委员会博卡病毒新种的判断标准，MmBOV应该为一种新的灵长类博卡病毒新种（建议命名为灵长类博卡病毒种3），这是首次在非人灵长类动物中发现新的灵长类博卡病毒新种。本研究将为博卡病毒的进化关系和遗传多样性的研究提供了重要的参考数据并且提示了在野生灵长类动物长期开展博卡病毒监测的重要性。
中国东南部一株喙羽病病毒的鉴定与特征描述
2020, 35(1): 43 doi: 10.1007/s12250-019-00159-4
收稿日期: 2019-03-11
录用日期: 2019-08-05
出版日期: 2019-09-24
喙羽病病毒(BFDV)是一种引起鸟类羽毛退化和喙部变形的致病原。2017年3月，中国东南部福建省福州市的一家农场发生鹦鹉喙羽病(PBFD)疫情，导致51只鹦鹉死亡。本研究通过PCR和全基因组测序对该病进行诊断，并对病原菌进行鉴定，得出一株不同的BFDV菌株，并将其命名为FZ菌株。该BFDV株引起鹦鹉典型PBFD的严重疾病症状和病理变化，如羽毛脱落、喙爪畸形和多器官严重病变等。系统发育分析表明，FZ菌株与新喀里多尼亚地区流行菌株的亲缘关系较中国以前报道的菌株更为密切。FZ菌株与其他43株BFDV的核苷酸同源性在80.0%-92.0%之间。盲传实验表明，该菌株在SPF鸡胚和DF-1细胞中的复制能力有限。此外，将该FZ株的衣壳(Cap)基因克隆到pGEX-4T-1表达载体中，制备多克隆抗Cap抗体。利用抗cap抗体的Western blotting分析进一步证实病鹦鹉感染了BFDV。本研究首次在福建省发现了一种PBFD及其病原体，提示今后应开展对BFDV的监测。
口蹄疫病毒急性感染和持续性感染细胞的比较转录组学分析揭示宿主细胞应答的差异
2020, 35(1): 52 doi: 10.1007/s12250-019-00155-8
收稿日期: 2019-03-15
录用日期: 2019-07-03
出版日期: 2019-09-11
口蹄疫病毒（FMDV）是一种烈性病毒，急性感染细胞后会发生细胞病变效应。在急性感染期间病毒清除不完全还会导致宿主发生持续性感染。目前，FMDV持续性感染与宿主细胞基因表达之间的关系尚不清楚。本研究分析比较了FMDV急性感染和持续性感染BHK-21细胞的转录本，发现这两种细胞之间有8378个基因的表达发生了显著性差异。利用GO富集分析和KEGG富集分析，我们发现这些基因显著富集在细胞代谢、生物合成、核糖体功能和内吞作用等细胞功能中。而且，在持续性感染细胞中，核糖体和翻译相关基因显著下调，并且有更多免疫相关基因发生了显著性差异表达。值得注意的是，在这些差异表达基因中有274个基因在急性感染和持续性感染细胞中均发生了差异表达，沉默其中的Hspb1基因表达能显著抑制FMDV的复制。我们的研究为进一步理解FMDV持续性感染的分子机制提供了基础，并能够帮助发现更多与FMDV复制有关的基因。
Caspase-3是EV-A71 2Apro下调I型干扰素受体1（IFNAR1）翻译的重要细胞机制
2020, 35(1): 64 doi: 10.1007/s12250-019-00151-y
收稿日期: 2019-04-19
录用日期: 2019-05-20
出版日期: 2019-09-11
肠道病毒A71（enterovirus A71，EV-A71）是重症手足口病的主要病原体，临床尚无特异性靶向EV-A71的抗病毒药物。α干扰素（Interferon-α，IFN-α)具有广谱抗病毒作用，其用于临床治疗病毒感染已有数十年。研究发现，EV-A71 2A蛋白酶（2Apro）可下调I型干扰素受体1（interferon alpha receptor 1，IFNAR1）来拮抗IFN-α抗病毒作用，但机制不明。本研究表明，IFN-α能明显上调EV-A71易感的横纹肌肉瘤细胞IFNAR1蛋白水平，该现象能被EV-A71感染阻断；此外，病毒2Apro和caspase-3激活剂嘌呤霉素能引起真核翻译起始因子4GI（eukaryotic initiation factor 4GI，eIF4GI）的切割现象，且2Apro可激活细胞caspase-3，2Apro和caspase-3共同发挥对eIF4GI的切割作用，导致受染细胞IFNAR1翻译水平下调；使用特异性siRNA敲低caspase-3表达水平或用特异性抑制剂抑制caspase-3活化，能显著拯救IFNAR1翻译水平并恢复IFN-α的抗病毒作用。综上，本研究发现，EV-A71 2Apro可直接和通过激活细胞caspase-3发挥eIF4GI切割作用，由此下调IFNAR1翻译，其中caspase-3是EV-A71 2Apro下调I型干扰素受体1（IFNAR1）翻译的重要细胞机制。本研究为揭示EV-A71逃逸干扰素抗病毒机制提供了新的理论依据，为有效改善IFN-α抗病毒治疗提供了新策略。
Lnc-RP5通过调控miR-129-5p/Notch1/原型泡沫病毒内部启动子轴促进原型泡沫病毒反式激活因子Tas的表达
2020, 35(1): 73 doi: 10.1007/s12250-019-00168-3
收稿日期: 2019-01-10
录用日期: 2019-08-28
出版日期: 2019-10-21
原型泡沫病毒（PFV）是一种独特的逆转录病毒，可以感染动物和人，但是不会引起临床症状；除此之外，原型泡沫病毒可被用作基因治疗的载体。长链非编码RNA（lncRNA）被认为在病毒感染的过程中发挥多种调控功能。此前，我们利用RNA测序技术，对长链非编码RNA lnc-RP5- 1086d14.3.1 -1:1（lnc-RP5）进行了特征鉴定。我们发现lnc-RP5在PFV感染的细胞内表达显著下降。然而，目前对于lnc-RP5在PFV感染过程中的功能知之甚少。在本研究中，我们鉴定了lnc-RP5是PFV转录反式激活因子Tas的调节因子。lnc-RP5可增强PFV内部启动子（IP）的表达活性。lnc-RP5可促进了PFV Tas的表达。此外，我们发现miR-129-5p参与lnc-RP5介导的PFV IP活性升高的过程，而Notch1蛋白抑制PFV IP的活性和Tas的表达。我们的结果证明，lnc-RP5通过调控miR-129-5p/Notch1/PFV IP轴，促进PFV Tas的表达。这项研究表明宿主lncRNA可以在原型泡沫病毒感染早期，通过调控miRNA和宿主蛋白来调控原型泡沫病毒的复制。
Association of Allergic Symptoms with Dengue Infection and Severity: A Systematic Review and Meta-analysis
2020, 35(1): 83 doi: 10.1007/s12250-019-00165-6
收稿日期: 2019-05-04
录用日期: 2019-07-23
出版日期: 2019-10-21
The relationship between the severity of dengue infection and allergy is still obscure. We conducted an electronic search across 12 databases for relevant articles reporting allergic symptoms, dengue infection, and dengue classification. These studies were categorized according to dengue severity and allergy symptoms, and a meta-analysis was performed by pooling the studies in each category. Among the included 57 articles, pruritus was the most common allergic sign followed by non-specified allergy and asthma (28.6%, 13%, and 6.5%, respectively). Despite the reported significant association of dengue with pruritus and total IgE level (P < 0.05), in comparison with non-dengue cases and healthy controls, there was no association between the different severe dengue group with pruritus, skin allergy, food allergy or asthma. However, removing the largest study revealed a significant association between asthma with dengue hemorrhagic fever (DHF) rather than dengue fever (DF). In comparison with DF, DHF was associated with IgE positivity. Furthermore, specific-IgE level was higher in secondary DF rather than primary DF. There was a possible association between allergy symptoms and dengue severity progression. Further studies are needed to clarify this association.
建立基于寨卡病毒（ZIKV）NS1蛋白的荧光素酶免疫吸附法特异灵敏检测抗ZIKV IgG及其应用评价
2020, 35(1): 93 doi: 10.1007/s12250-019-00160-x
收稿日期: 2019-04-26
录用日期: 2019-07-26
出版日期: 2019-09-24
寨卡病毒（ZIKV）感染对全球公共卫生造成严重威胁。目前迫切需要建立一种快速、超敏的方法来检测人和动物体内抗ZIKV抗体。本研究中我们快速建立了多种基于NS1的荧光素酶免疫吸附试验（LISA）技术，可用于检测抗ZIKV病毒特异性IgG。首先将纳米荧光素酶报告基因与ZIKV NS1蛋白基因片段融合，利用293T细胞表达融合蛋白，然后直接利用293T细胞裂解物中的融合蛋白进行LISA检测。采用20余份Zikv感染的人和动物样本对LISA的灵敏性进行了应用评价，并与ZIKV RT-PCR、商业化的NS1酶联免疫吸附试验（ZIKV-NS1-ELISA）以及微量中和实验检测结果进行了比较。同时还利用正常人体检血清、登革热病毒（DENV）、流行性乙型脑炎病毒（JEV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的恢复期血清对LISA特异性和交叉反应性进行了评价。结果表明，用于抗ZIKV IgG检测的最优抗原结合表位位于NS1蛋白172-352位氨基酸。本研究建立的基于NS1的LISA检测抗ZIKV IgG应用效果优于商业化的NS1酶联免疫吸附试验（灵敏度高出ELISA的4倍以上）。且LISA检测不需要物种特异标记的二抗，可以用于检测多种动物体内的抗ZIKV抗体。这种快速、特异、超敏的新型检测方法可以检测人和动物样品中抗ZIKV IgG，具有较高的应用价值。
基于细菌细胞表面展示体系构建的轮状病毒受体高效发掘平台
2020, 35(1): 103 doi: 10.1007/s12250-019-00174-5
收稿日期: 2019-03-28
录用日期: 2019-08-28
出版日期: 2019-11-27
轮状病毒是重要的食源性病毒，揭示病毒与其受体的互作机制是病毒防控的关键。但是，靶向性分离纯化病毒受体成为解决该科学问题的瓶颈。前期，我们课题组利用细菌细胞表面展示体系将诺如病毒流行毒株（GII.4）的主要衣壳蛋白P结构域锚定在大肠杆菌表面，成功构建了诺如病毒受体发掘平台。研究结果显示：该平台可以特异性识别并捕获病毒受体。为了验证该平台的普适性，本研究将轮状病毒流行毒株（G9P[8]）的衣壳蛋白VP8*成功地锚定在大肠杆菌表面。Western Blot和ELISA结果显示：该平台也可以将VP8*蛋白展示在大肠杆菌表面，并保持良好的抗原性。另外，该平台不仅可以特异性识别并捕获猪胃粘膜提取物中A型血组织抗原（公认的轮状病毒受体之一），还可以特异性捕获唾液混合物中A型血组织抗原，并轻松地将目标物从混合物中分离出来。因此，本研究构建的病毒受体高效发掘平台可以广泛用于细胞系和食品介质中病毒受体（配体）的纯化和富集，为病毒受体研究提供了良好的技术支撑。
Reverse Genetic Analysis of Adaptive Mutations within the Capsid Proteins of Enterovirus 71 (EV-A71) Strains Necessary for Infection of CHO-K1 Cells
2020, 35(1): 110 doi: 10.1007/s12250-019-00167-4
收稿日期: 2019-03-20
录用日期: 2019-08-30
出版日期: 2019-10-21
Enterovirus 71 (EV-A71) is a human pathogen that does not naturally infect rodent cells. However, virus strains that productively infect rodent cells could be produced by serial passage in a rodent cell line. The resulting viruses are useful tools to identify molecular determinants of adaptation to a new host species. We adapted an EV-A71 clinical isolate (EV71:BS) in Chinese hamster ovary (CHO-K1) cells and sequenced the genome of the resulting virus. We explored the contribution of viral capsid mutations that may have contributed to the CHO-adapted phenotype by introducing the mutations surrounding the receptor-binding canyon region into the genome of EV71:BS by reverse genetics tools. We subsequently assessed whether the resulting mutant viruses productively infected CHO-K1 cells. Contrary to previous reports in the literature, our findings demonstrate that a single amino acid substitution in capsid VP2149 K→I is not sufficient for the resulting mutant virus to infect CHO-K1 cells. Moreover, a mutant virus harbouring other capsid mutations we evaluated (VP1 K98→E, E145→A, and L169→F) also did not infect CHO-K1 cells. These findings strongly suggest that cooperation of various adaptive mutations in the capsid is necessary to enable successful EV-A71 infection of a different host species.
深圳地区一株输入性基孔肯雅病毒的系统进化和遗传学特征分析
2020, 35(1): 115 doi: 10.1007/s12250-019-00166-5
收稿日期: 2019-05-23
录用日期: 2019-08-23
出版日期: 2019-10-21
本研究从一例来自巴基斯坦的发热患者体内分离到了一株新的基孔肯亚病毒，命名为SZ-SMGC-1。该毒株与中国分离的毒株同源性在92.9% to 99.9%之间，与2016年巴基斯坦分离的毒株同源性最高。与大多数(23/26, 88.5%)中国分离株类似，该毒株属于ECSA（East Central South African）谱系，同时这23株ECSA谱系的病毒都处于印度洋和中非进化分支上（Indian Ocean and Central African clades）。值得注意的是，SZ-SMGC-1毒株包含两个能够增强其在伊蚊中的传染性的突变，包括E1蛋白D284E和E2蛋白I211T突变。细胞实验结果显示，该毒株感染Vero细胞后有明显的细胞病变出现，但是在C6/36细胞中却没有。尽管在这两种细胞系中病毒复制的最高滴度水平相当，但是该毒株在C6/36细胞中的复制速度显著高于Vero细胞。中国南方地区广泛分布着基孔肯雅病毒的传播媒介，以及中国地区毒株的遗传变异特征高。中国地区基孔肯雅病毒传播媒介的广泛分布、人群没有针对基孔肯雅病毒的预存免疫，提示我们再这些地区该病毒有再度出现的风险。因此，我们必须严密监测基孔肯雅病毒，特别是那些来自疫区的旅行人员。
利用酵母温敏突变体鉴定参与印度绿豆黄化花叶病毒复制的寄主因子
2020, 35(1): 120 doi: 10.1007/s12250-019-00154-9
收稿日期: 2019-06-03
录用日期: 2019-07-23
出版日期: 2019-08-19
双生病毒通过滚环复制(RCR)在植物细胞核内复制基因组DNA，这在很大程度上依赖于寄主的DNA复制机制/因子来完成这一过程。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae，酵母菌)作为一种模型生物，已经被用来探索许多病毒的复制机制，而且酵母必需基因的温敏(ts)突变体文库有助于识别参与RNA病毒复制的许多重要寄主因子。在此，我们利用这些酵母ts突变体鉴定了131种寄主蛋白，它们的突变对印度绿豆黄化花叶(MYMIV)在酵母细胞中的复制具有重要作用。根据已知的细胞/生化功能，鉴定的蛋白质可分为20个不同的类别。其中13个蛋白(10%)、14个蛋白(11%)和16个蛋白(12%)分别参与DNA复制、细胞分裂周期调控和蛋白转运分泌。此外，之前报道的39个影响番茄丛矮病毒复制的必需酵母基因也参与了MYMIV的复制，表明这些寄主因子在植物病毒的侵染中可能具有相似的作用。考虑到DNA复制在病毒感染过程中的重要性，我们的数据为利用ts突变库识别双病毒复制的寄主因子提供了一种高通量的方法，并且鉴定的影响MYMIV复制的寄主因子可以作为抗病毒植物育种的候选靶标。
The spelling of the fifth author's name was misspelled. The byline should appear as shown above. The original article has been corrected.
39卷第1期 (2024年2月)
ISSN 1674-0769
EISSN 1995-820X
CN 42-1760/Q
主编: 石正丽
影响因子: 5.5*
*源于2022年JCR
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