2023年38卷3期
Commensal microbiota is closely related to hepatitis B virus (HBV) infection. However, existing studies have not elucidated the effect of gut bacteria on HBV immune tolerant phase yet. In this issue, Bu et al. altered gut bacteria richness and diversity using broad spectrum antibiotic mixtures and generated HBV immune tolerance mouse model via recombinant adeno-associated virus-HBV transduction to investigate the effects of gut bacteria on HBV replication. Their study provides new thoughts for elucidating the correlation between gut bacteria dysbiosis caused by antibiotic abuse and clinical chronic HBV infection. The cover image describes that antibiotic-induced gut bacteria depletion fails to affect HBV replication in HBV immune tolerance mouse model but contributes to increase HBV replication after immune activation (kindly designed and provided by Yuchen Xia). See page 335–343 for details.
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一种流感小鼠活体成像模型的优化和应用
2023, 38(3): 335 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.010
收稿日期: 2023-01-29
录用日期: 2023-04-26
流感病毒分节段基因组对于外源基因插入修饰的容纳能力较低，导致流感报告病毒构建难度增大，限制了流感小鼠活体成像模型的建立和应用。前期，我们通过开发一种“平衡补偿”策略，成功构建了携带萤火虫荧光素酶基因（Fluc）的重组流感报告病毒，进而建立了稳健的流感小鼠活体成像模型。本研究通过对该模型进行评价和优化，将其应用于探究流感病毒学基础及应用相关的重要科学问题。
一种具有多弗林蛋白酶切割位点的新型蝙蝠冠状病毒
2023, 38(3): 344 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.009
收稿日期: 2023-01-07
录用日期: 2023-04-24
由SARS-CoV-2引起的新冠疫情仍在全球范围大流行，对全世界人类的健康造成了严重影响。值得关注的是，蝙蝠被认为是SARS-CoV-2最有可能的自然宿主之一。然而，目前对蝙蝠中的冠状病毒生态学认识还不是很全面。本研究中，我们运用简并引物和高通量测序技术，对海南省的112只蝙蝠携带的冠状病毒进行了筛选。结果获得了2株β冠状病毒（蝙蝠冠状病毒CD35和CD36）和1株α冠状病毒（蝙蝠冠状病毒CD30）的全长基因组。CD35与CD36的基因组相似性为99.5%，均与Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013具有着最高的核苷酸同源性相似性（71.4%），其次与SARS-CoV-2最相近（54.0%）。系统进化分析显示CD35形成了一个独立的分支，并与Bat Hp-betacoronavirus Zhejiang2013聚类在一起；他们形成的大分支同时与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2所在的分支相邻。很有意思地是，CD35和CD36拥有相同的弗林酶样的S1/S2切割位点，该位点与SARS-CoV-2的相应位点高度相似。另外，CD35受体结合域的结构与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的相应结构也高度相似，特别是在Loop A位置。总之，该研究丰富了我们对冠状病毒多样性的认识，同时也为SARS-CoV-2中的弗林酶切位点的自然起源提供了线索。
2017-2019年湖北省儿童诺如病毒GII基因群流行病学及遗传多样性分析
2023, 38(3): 351 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.002
收稿日期: 2022-10-08
录用日期: 2023-04-03
诺如病毒（NoV）是病毒性急性胃肠炎（AGE）的重要病因。为了解湖北省儿童NoV的流行病学特征和遗传多样性，对2017年1月至2019年12月在AGE监测下采集的1216份≤5岁儿童粪便样本进行了分析。结果显示，NoV占AGE病例的14.64%，其中7-12月龄儿童检出率最高（19.76%）。男女感染率差异有统计学意义（χ2=8.108，P=0.004）。RdRp和VP1序列遗传分析显示，NoV GII基因型为GII.4 Sydney[P31]（34.35%）、GII.3[P12]（25.95%）、GII.2[P16]（22.90%）、GII.4 Sydney[P16]（12.98%）、GII.17[P17]（2.29%）、GII.6[P7]和GII.3[P16]（各为0.76%）。湖北GII.17[P17]毒株主要分为Kawasaki323-like世系和Kawasaki308-like世系。在GII.4 Sydney 2012株和GII.4 Sydney 2016株之间检测到独特的重组事件。值得注意的是，所有GII.4/GII.2毒株相关的GII.P16序列与2016年德国重新出现的GII.2[P16]相关。对来自湖北所有GII.4变体的VP1完整序列进行抗原位点分析，发现与抗体结合相关的氨基酸位点存在差异。连续的AGE监测诺如病毒基因型别和VP1抗原位点的观察有助于NoV的监测。
分子演化揭示了2020-2021年中国湖北省儿童呼吸道合胞病毒的流行、变异和传播模式
2023, 38(3): 363 doi: 10.1016/j.virs.2023.05.001
收稿日期: 2022-02-17
录用日期: 2023-04-26
人呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是儿童急性下呼吸道感染的主要病原，对儿童健康带来严重威胁。然而目前人们对RSV的宿主内进化和区域间扩散知之甚少。因此在本研究中，我们对2020-2021年湖北地区住院儿童进行了系统监测，通过临床和宏基因组下一代测序（Metagenomic next generation sequencing，mNGS）共检测到106份RSV阳性样本。结果显示在监测期间RSV-A和RSV-B共同流行，但RSV-B占优势。其中有46个高质量的基因组被用于进一步的分析。分析结果显示在34个样本中共检测到163个宿主内单核苷酸变异（intra-host single nucleotide variation，iSNV）位点，G基因是iSNV最丰富的基因，其非同义替换多于同义替换。进化动力学分析表明本研究中G和NS2基因的进化速率较高，RSV病毒群体的种群大小随时间的推移而变化。此外我们还发现了RSV-A和RSV-B分别从欧洲和大洋洲向湖北地区扩散的证据。本研究重点研究了RSV在宿主内和宿主间的进化过程，并为了解RSV的进化过程提供了一些证据。
一种人工合成单纯疱疹病毒H129-Syn-G2的构建及特性研究
2023, 38(3): 373 doi: 10.1016/j.virs.2023.03.005
收稿日期: 2022-12-27
录用日期: 2023-03-15
人类普遍感染并终身携带I型单纯疱疹病毒（HSV-1），该疾病目前尚无有效的治愈手段及疫苗。HSV-1衍生的工具，例如神经环路示踪工具及溶瘤病毒，已被广泛应用。然而，HSV-1基因组的复杂结构限制了对病毒的进一步改造。本研究中，我们基于神经示踪病毒H129-G4设计并构建了HSV-1人工合成平台。通过合成10个基因组片段，经过酵母细胞中的3轮转化相关的同源重组（transformation-associated recombination，TAR）合成出完整的基因组，转染细胞后成功拯救出病毒H129-Syn-G2。生长曲线和电镜结果表明，相较于模板病毒，合成型病毒表现出相似的形态学特征和更好的复制能力。该人工合成平台将有助于HSV-1基因组的进一步改造，进而为神经环路示踪工具、溶瘤病毒以及疫苗株构建提供帮助。
拉沙病毒糖蛋白第一个糖基化位点的缺失促进病毒膜融合
2023, 38(3): 380 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.003
收稿日期: 2023-01-11
录用日期: 2023-04-10
拉沙病毒（Lassa virus，LASV）属于沙粒病毒科（Arenaviridae）哺乳类沙粒病毒属（Mammarenavirus），主要在西非流行，会引起人类严重的出血性拉沙热。LASV的糖蛋白复合物（GPC）是高度糖基化修饰的，有11个N-糖基化位点。糖链均匀包裹在病毒颗粒的表面，会遮蔽GPC上的抗原和中和表位，并参与调控病毒蛋白折叠、受体识别和免疫逃避。在这项研究中，我们着重研究了第一个糖基化位点，因为它的缺失突变体（N79Q）会出乎意料地导致膜融合增强，而它对GPC的表达、裂解和受体结合的影响很小。同时，外包GPCN79Q的假病毒对中和抗体37.7H更敏感，而且其毒力减弱。探索LASV GPC上关键糖基化位点的生物学功能将有助于阐明LASV感染的机制，并为开发抗LASV感染的减毒疫苗提供策略。
口蹄疫病毒3C蛋白通过阻断STAT1核易位抑制II型干扰素诱导的JAK-STAT信号通路
2023, 38(3): 387 doi: 10.1016/j.virs.2023.03.003
收稿日期: 2022-10-26
录用日期: 2023-03-08
口蹄疫病毒（FMDV）通过多种策略对抗宿主先天免疫。FMDV L蛋白和3C蛋白通过不同的机制干扰I型干扰素。FMDV结构蛋白VP3降解Janus激酶1抑制γ干扰素信号转导。是否有FMDV非结构蛋白抑制II型干扰素信号通路尚不清楚。本研究结果显示，感染建立后，FMDV对γ干扰素处理具有抵抗力，FMDV抑制了II型干扰素诱导的干扰素刺激基因（ISG）的表达。我们首次发现，口蹄疫病毒非结构蛋白3C通过阻断STAT1核易位拮抗γ干扰素诱导的JAK-STAT信号通路。3C蛋白显著降低了ISGs的转录水平和GAS启动子活性，而不影响STAT1的蛋白质水平、酪氨酸磷酸化和同源二聚化。同时，3C蛋白酶活性在降解KPNA1中发挥重要作用，通过增强KPNA1表达水平，抑制ISGs mRNA和GAS启动子活性。我们的结果揭示了FMDV非结构蛋白拮抗宿主II型IFN信号通路的新机制。
HIV低病毒血症感染者CD4+T细胞转录组分析揭示具有调控HIV-1启动子活性功能的新转录因子
2023, 38(3): 398 doi: 10.1016/j.virs.2023.03.001
收稿日期: 2022-09-29
录用日期: 2023-03-06
部分HIV感染者在接受抗逆转录病毒治疗后出现低病毒血症（血浆病毒载量为50–1000拷贝/mL）。持续的低病毒血症与随后的治疗失败有关。外周血CD4+T细胞是低病毒血症病毒来源的细胞之一，然而，CD4+T细胞的内在特征对低病毒血症的影响仍然未知。在此研究中，我们分析了健康人、接受抗逆转录病毒治疗成功的HIV感染者和低病毒血症感染者的外周血CD4+T细胞转录组。为了鉴定响应病毒载量上升（健康人-治疗成功感染者-低病毒血症感染者）的通路，我们分别比较治疗成功感染者-健康人和低病毒血症感染者-治疗成功感染者的差异表达基因，并获得相应的KEGG通路。两组之间重叠的通路为病毒载量增加的潜在反应通路。分析关键的重叠KEGG通路中的差异表达基因发现，与治疗成功感染者相比，低病毒血症感染者的CD4+T细胞高表达Th1标志转录因子（TBX21）、Toll样受体（ TLR-4，-6，-7和-8）、抗HIV入侵趋化因子（CCL3和CCL4）和抗IL-1 β因子（ILRN和IL1R2）。分析结果还显示低病毒血症感染者NF-κB和TNF信号通路被激活，因而有可能促进细胞内HIV的转录。我们还评估了4种在治疗成功感染者-健康人组上抬和17种在低病毒血症-治疗成功感染者组中上抬的转录因子对HIV-1启动子活性的影响。功能性实验结果显示CXXC5能够显著增强，而SOX5能够有效抑制HIV-1转录。综上，我们发现了HIV低病毒血症感染者CD4+T细胞与治疗成功感染者的转录组具有较大的差异，这些差异促进了HIV-1的复制和潜伏病毒的激活，并可能最终引起持续性低病毒血症感染者的治疗失败。新的HIV转录调控因子CXXC5和SOX5可作为逆转潜伏药物开发的新靶点。
FOLR1介导的叶酸缺乏通过调节APOBEC3的表达抑制病毒复制
2023, 38(3): 409 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.001
收稿日期: 2022-10-17
录用日期: 2023-03-30
叶酸受体α（FOLR1）对细胞摄取叶酸（FA）至关重要。FA在细胞增殖和分化过程是不可或缺的。病毒是胞内寄生的非细胞微生物，目前还不清楚FOLR1/FA轴在病毒复制过程中的作用。本研究采用水泡口炎病毒（VSV）为模型研究FOLR1介导的FA缺乏与病毒复制之间的关系并探索其背后的机制以寻找抗病毒靶点。本研究发现广泛存在于环境中的多环芳烃--苯并芘（Bap）介导了FOLR1上调并导致HeLa细胞和小鼠FA缺乏。同时，VSV在Bap的刺激下被明显抑制，而这种抗病毒活性与FA的缺乏有关。机制上，FOLR1介导FA缺乏并上调了脂蛋白B mRNA编辑酶复合物3B（APOBEC3B）的表达，从而抑制了VSV在体外和体内的复制。此外，经典抗叶酸剂甲氨蝶呤（MTX）也能够上调APOBEC3B的表达并有效抑制多种病毒复制。本研究为FA代谢在病毒感染中的作用提供了一个新的视角，并评估MTX潜在的抗病毒作用。
TRAF7通过促进TBK1的K48泛素化负调控RLR信号通路
2023, 38(3): 419 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.005
收稿日期: 2022-12-10
录用日期: 2023-04-17
TBK1是参与多种信号通路的节点蛋白。在RNA病毒介导的天然免疫中，TBK1被MAVS形成的朊病毒样复合物招募，随后激活转录因子IRF3/7和NF-κB以产生I型干扰素和促炎细胞因子来引发信号级联。在本文中，TRAF7被鉴定为天然免疫信号通路的一个负调控因子，TRAF7与TBK1相互作用并通过其RING结构域促进TBK1的K48泛素化和降解，抑制了IRF3的活化和IFN-β的产生。此外，我们发现TRAF7第131位保守的半胱氨酸残基对其调控TBK1的功能是必需的。敲除TRAF7能够促进IRF3的活化并增强了下游抗病毒基因的转录水平。这些结果表明TRAF7通过促进TBK1的K48泛素化以负调控抗病毒天然免疫信号。
迷走神经-M4型乙酰胆碱受体信号通路促进FV病毒复合物诱导的急性红白血病
2023, 38(3): 429 doi: 10.1016/j.virs.2023.05.005
收稿日期: 2022-07-04
录用日期: 2023-05-08
红白血病属于6型急性髓系白血病，由于该病预后较差，治疗仍较为困难。FV病毒（Friend virus，FV）是由小鼠白血病病毒（Friend murine leukemia virus，F-MuLV）株和脾脏集落病毒（Spleen focal forming virus，SFFV）两种病毒组成的复合体，可诱导小鼠发生急性红白血病。我们之前已经报道了迷走神经α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）信号通路的激活促进HIV-1转录。迷走神经毒蕈碱信号通路是否介导FV诱导的红白血病及其潜在机制尚不清楚。在本研究中，分别对假手术和迷走神经切除小鼠腹腔注射FV。FV感染引起假手术小鼠贫血，迷走神经切断术可逆转这一变化。FV感染增加了脾脏中幼红细胞ProE、EryA和EryB细胞的数量，这些变化可被迷走神经切断术阻断。在骨髓中，FV感染减少了假手术小鼠的EryC细胞，这一作用可被迷走神经切断术所抵消。FV感染增加了脾脏CD4+和CD8+ T细胞中胆碱乙酰转移酶（ChAT）的表达，迷走神经切断术可逆转这一变化。此外，在CD4+ T细胞中敲除ChAT后，FV感染野生型小鼠脾脏中增加的EryA和EryB细胞被逆转。在骨髓中，FV感染减少了假手术小鼠的EryB和EryC细胞，而在CD4+ T细胞中缺乏ChAT并不影响这种变化。氯氮平N-氧化物（CNO）激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体4（mAChR4）显著增加FV感染小鼠脾脏中的EryB，但减少骨髓中的EryC细胞群。因此，脾脏和骨髓中的迷走神经-mAChR4信号通路协同促进急性红白血病的发病。我们揭示了红白血病发生和发展中的神经调节机制。
II型草鱼呼肠孤病毒受温度调控在草鱼脑中建立潜伏感染
2023, 38(3): 440 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.006
收稿日期: 2022-10-28
录用日期: 2023-04-26
草鱼呼肠孤病毒(GCRV)可引起草鱼和青鱼幼鱼广泛感染和死亡，具有高度季节性流行。以往的研究表明GCRV可在原发性感染后潜伏。在本研究中，我们探究了有GCRV感染或暴露史的无症状草鱼的II型GCRV (GCRV-II)的潜伏感染。我们发现，在潜伏感染期间，GCRV-II仅在草鱼的大脑中检测到，而不同于自然感染时观察到的多组织分布。GCRV-II在潜伏感染时只对大脑造成损伤；而在自然感染时，脑、心、眼组织的病毒载量相对较高。我们还在受感染的草鱼大脑中发现了病毒包涵体。此外，GCRV-II在草鱼体内的分布明显受环境温度的影响：病毒在低温时仅针对大脑，在高温时针对多种组织。本研究为了解GCRV-II潜伏感染和再激活的机制提供了思路，有助于预防和控制GCRV的大流行。
HIV-1的复制需要Spastin与转运所需的内体分选复合体(ESCRT)蛋白的相互合作
2023, 38(3): 448 doi: 10.1016/j.virs.2023.05.006
收稿日期: 2022-08-02
录用日期: 2023-05-08
人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）仅编码15种蛋白质，因此病毒繁殖依赖于多种宿主细胞因子。Spastin是一种已确定的HIV-1复制依赖性因子，但其详细作用机制尚不清楚。本研究表明，敲低spastin通过增强Gag溶酶体降解来抑制细胞内HIV-1 Gag蛋白和新病毒粒子的产生。进一步的研究表明，转运所需的内体分选复合体（ESCRT）的亚基IST1，可以与spastin的MIT结构域相互作用来调节细胞内Gag的产生。综上所述，spastin是HIV-1复制所必需的，且通过spastin-IST1相互作用调节HIV-1 Gag在细胞内的运输和降解来促进病毒的产生。Spastin可能成为HIV-1预防和治疗的新靶点。
基于ASFV转录报告系统的高通量筛选将臭椿酮鉴定为一种广谱抗病毒化合物
2023, 38(3): 459 doi: 10.1016/j.virs.2023.03.004
收稿日期: 2022-10-25
录用日期: 2023-03-15
非洲猪瘟（ASF）是一种急性、高度传染性和致命的猪病毒性疾病，正在严重危害全球养猪业。不幸的是，没有可用于ASF防控的权威疫苗和抗病毒药物。非洲猪瘟病毒（ASFV）是ASF的病原体。在ASFV蛋白中，p72是病毒体中最丰富的成分，因此是抗ASFV药物设计的潜在靶标。本研究中，我们构建了一个由p72（p72-Fluc）启动子驱动的荧光素酶报告系统，该系统由共转染的ASFV RNA聚合酶复合物驱动转录。使用该系统，我们筛选了3000多种化合物并获得了三种有效的抗ASFV化合物。我们进一步评估了抗ASFV的效果，并证明在三个候选物中，臭椿酮（AIL）在纳摩尔浓度（IC50=15 nmol/L）下抑制ASFV的复制。我们的体外实验表明AIL的抗病毒作用与其抑制HSP90-p23辅伴侣有关。最后，我们展示了AIL对寨卡病毒（Zika）和乙型肝炎病毒（HBV）的抗病毒活性，进一步证明AIL是一种潜在的广谱抗病毒剂。
冬凌草甲素通过靶向新型冠状病毒蛋白酶和聚合酶抑制病毒复制
2023, 38(3): 470 doi: 10.1016/j.virs.2023.04.008
收稿日期: 2022-12-18
录用日期: 2023-04-27
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）自2019年12月在我国暴发以来，已成为全球公共卫生危机。目前临床上能够有效治疗该疾病的药物较少。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的主蛋白酶（Mpro）、木瓜样蛋白酶（PLpro）和聚合酶（RdRp）是参与病毒复制的主要病毒蛋白，常作为抗冠状病毒药物开发的靶点。在本研究中，我们在细胞水平测试了冬凌草甲素对SARS-CoV-2的抗病毒活性。时相加药和复制子实验证明冬凌草甲素能够有效抑制病毒进入细胞后基因组的复制。抗病毒机制研究表明冬凌草甲素对病毒复制的抑制依赖于α，β-不饱和羰基的氧化活性。酶活实验发现冬凌草甲素能够抑制SARS-CoV-2 Mpro的活性，而且在高浓度下对PLpro介导的去泛素化和RdRp催化的RNA延伸活性也有一定的抑制。此外冬凌草甲素还展现出对蝙蝠SARS-like CoV和SARS-CoV-2 omicron变异株（BA.1和BA.2）的抑制活性，这突出了其作为泛冠状病毒抗病毒药物的潜力。
Due to our negligence, the original version of this article, published online on 12 January 2022, contained a mistake in Fig. 4A. The lane of β-actin in Western blotting was misused. The correct Fig. 4 is given below. We apologize for our oversight when preparing the figure and state that this does not change the scientific conclusions of the article in any way.
Due to our negligence, the original version of this article, published online on April 08, 2021, contained a mistake in Fig. 1E. The lane of β-actin in Western blotting was misused. The correct Fig. 1 is given below. We apologize for our oversight when preparing the figure and state that this does not change the scientific conclusions of the article in any way.
39卷第2期 (2024年4月)
ISSN 1674-0769
EISSN 1995-820X
CN 42-1760/Q
主编: 石正丽
影响因子: 5.5*
*源于2022年JCR
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