杜瑞坤 , 崔清华 , 陈子诺 , 赵秀娟 , 林晓静 , 荣立军
2023, 38(1): 1
doi: 10.1016/j.virs.2022.10.005
收稿日期: 2022-08-05
录用日期: 2022-10-18
甲型流感病毒（influenza A virus，IAV）基因组由八节段负义单链RNA组成，其复制调控机制复杂而精密，以维持动态的微平衡。本文综述了IAV基因组平衡对于病毒生命周期的重要意义，包括病毒血凝素（hemagglutin）-神经氨酸酶（Neuraminidase）的功能平衡、病毒聚合酶对于病毒RNA复制和转录的平衡调控、病毒基因组八节段复制过程中的竞争性平衡、病毒蛋白表达谱的平衡调控以及病毒包装过程中高度选择装配和随机装配的平衡。进一步，本文总结了病毒进化过程中的“平衡回归”现象，并提出病毒基因组人工修饰的“平衡补偿”策略。本综述从基因组平衡的角度重新探讨IAV的复制周期，一方面深化了对于IAV生活周期的认知，另一方面对于基础病毒学和应用病毒学研究具有重要的启发。
吴秀林 , 闫秋瑾 , 刘连忠 , 薛行 , 姚伟 , 李旭航 , 李雯诗 , 丁爽 , 夏雅如 , 张冬艳 , 朱帆
2023, 38(1): 9
doi: 10.1016/j.virs.2022.08.005
收稿日期: 2022-04-14
录用日期: 2022-08-17
人内源性逆转录病毒W家族包膜蛋白（HERV-W env ）基因位于染色体7q21-22上。前期研究表明，HERV-W env在精神分裂症患者中高表达，HERV-W env过表达可增加钙内流。此外，5-HTergic系统，特别是5-羟色胺（5-HT）受体在精神分裂症的发病和治疗中发挥着重要的作用。5-羟色胺受体4（5-HT4R）激动剂可阻断钙通道。然而，HERV-W env和5-HT4R在精神分裂症病因学中的潜在关系尚未揭示。本研究采用酶联免疫吸附法检测精神分裂症患者血浆中HERV-W env和5-HT4R的浓度，发现精神分裂症患者血浆中5-HT4R水平降低，5-HT4R与HERV-W env呈负相关。HERV-W env过表达可降低5-HT4R的转录水平和蛋白水平，但增加了小电导钙活化钾离子通道2（SK2）的表达水平。进一步研究表明HERV-W env可与5-HT4R相互作用。荧光素酶实验表明，在SK2启动子上从转录起始位点-364到-176的区域，对HERV-W env诱导的SK2表达是必需的。重要的是，5-HT4R参与了SK2表达和启动子活性的调控。电生理记录表明HERV-W env可增加SK2通道电流，5-HT4R可抑制SK2通道电流的增加。综上所述，HERV-W env可通过降低5-HT4R的表达，从而激活SK2通道，这可能是HERV-W env影响精神分裂症神经元活性的一种新的机制。
陈伟杰 , 李昱坤 , 于秀岭 , 王振威 , 王文标 , 饶梦兰 , 李永奎 , 罗震 , 张其威 , 刘金彪 , 吴建国
2023, 38(1): 23
doi: 10.1016/j.virs.2022.09.009
收稿日期: 2022-05-08
录用日期: 2022-09-26
寨卡病毒（ZIKV）能够利用非结构蛋白逃避免疫反应，以确保在宿主细胞中高效复制。最近有文献报道，胆固醇代谢酶7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）能够影响ZIKV感染过程中的天然免疫反应。然而，ZIKV的非结构蛋白是否参与DHCR7介导的病毒逃逸尚未见报道。在本研究中，我们证实了ZIKV感染促进了DHCR7的表达。值得注意的是，上调的DHCR7反过来促进了ZIKV的感染，而阻断DHCR7抑制了ZIKV的感染。机制上，ZIKV非结构蛋白NS4B与DHCR7相互作用诱导DHCR7表达。此外，DHCR7能够抑制TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化，进一步降低干扰素-β（IFN-β）和干扰素刺激基因（ISGs）的表达。因此，我们提出ZIKV NS4B与DHCR7结合抑制TBK1和IRF3激活，进而抑制IFN-β和ISGs，从而促进ZIKV逃逸。本研究拓宽了对ZIKV非结构蛋白如何通过胆固醇代谢酶和中间产物抑制天然免疫促进病毒感染的认识。
莫琼 , 冯宽 , 戴诗雨 , 吴巧丽 , 张忠 , Ashaq Ali , 邓菲 , 王华林 , 宁云佳
2023, 38(1): 34
doi: 10.1016/j.virs.2022.09.002
收稿日期: 2022-05-10
录用日期: 2022-08-12
克里米亚刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus，CCHFV）属于生物安全四级（biosafety level-4，BSL-4）病毒，其感染会引起以出血热症状、多器官功能衰竭及高死亡率为特点的克里米亚刚果出血热（Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF），该病毒对人类公共健康造成了极大的威胁。近年来有关CCHFV研究的报道逐渐增多，但其感染调控的宿主响应的特征还有待进一步探索。为全面深入了解CCHFV感染对宿主的影响，本研究利用高通量RNA测序技术（high-throughput RNA sequencing，RNA-seq）对CCHFV感染人肾细胞（293）的转录组学进行了分析。结果表明，在293细胞中，CCHFV的感染可导致496个基因的差异表达，其中上调表达基因361个，下调表达基因135个。进一步生物信息学分析发现，差异表达基因所涉及的生物学进程主要包括宿主防御响应，应激响应，病毒调节，免疫反应，代谢、应激、凋亡及蛋白分解等相关过程，其中以III型干扰素信号通路相关基因及内质网（ER）应激响应相关的基因上调最为显著。RT-qPCR验证试验得到了与RNA-seq相似的结果，强烈暗示III型干扰素响应等过程在病毒感染中可能具有关键调控作用。而且功能试验分析发现III型干扰素即便在低浓度作用时亦具有明显的抗CCHFV复制活性。本研究结果为全面了解CCHFV与宿主的相互作用提供了新的基础与依据，可能对CCHFV的预防和治疗工作具有指导意义。
刘开拓 , 郭雅倩 , 郑华芬 , 嵇祝星 , 蔡淼 , 高如一 , 张评浒 , 刘晓文 , 徐秀龙 , 王晓泉 , 刘秀梵
2023, 38(1): 47
doi: 10.1016/j.virs.2022.09.006
收稿日期: 2022-04-01
录用日期: 2022-09-07
H9N2亚型禽流感病毒（AIV）在全球流行，且是近年来我国主要的流行亚型。我们在之前的研究中发现天然具有哺乳动物分子标记PB2-627K的H9N2毒株（A/chicken/Eastern China/SDKD1/2015，SDKD1）对小鼠为低致病性。为了探究影响AIV对哺乳动物致病性的新的分子标记，我们将SDKD1在小鼠肺脏中连续传代获得鼠适应株。全基因组测序表明鼠适应株和野生毒株仅在HA蛋白上存在差异。HA蛋白T187P+M227L双突变增强H9N2对哺乳动物源受体和小鼠肺脏的亲和力，有助于增强病毒在小鼠体内的复制和毒力。另外该双突变同时可使H9N2具有在豚鼠中直接接触传播的能力。AIV对小鼠的致病性是多基因共同作用的结果。我们的结果表明HA突变需要和PB2-627K协同才能增强对小鼠的致病性，且该特性在其它H9N2毒株中同样起作用。总之，我们的研究发现了影响H9N2对小鼠致病性的新的HA蛋白分子标记，为防控未来可能存在的H9N2大流行提供理论基础。
丛鑫 , 李涵博 , 孙晓曼 , 齐建勋 , 章青 , 段招军 , 徐勇 , 刘文兰
2023, 38(1): 56
doi: 10.1016/j.virs.2022.09.010
收稿日期: 2022-01-24
录用日期: 2022-07-04
诺如病毒（NoVs）是引起全球急性肠胃炎的主要病因。组织血型抗原（HBGAs）是影响诺如病毒流行和宿主易感性的受体或附着因子。GII.6 NoV是人类的流行的基因型别之一，识别HBGAs的ABO分泌型。然而，GII.6 NoV与HBGAs受体相互作用的结构基础仍不清楚。在本研究中，我们利用唾液和聚糖的酶联免疫吸附试验研究了GII.6与HBGAs的结合特征，确定了GII.6识别H双糖的分子基础。结果表明，GII.6 P区蛋白能够识别部分A、O分泌型唾液样本、大部分B分泌型唾液样本以及H双糖抗原，但不能与非分泌型唾液结合。然后，我们测定了GII.6及其H双糖复合物晶体结构，分辨率均为1.7 Å，揭示了GII.6的P区蛋白具有GII HBGAs的传统结合表面和结合模式。对GII.6与H结合位点的单个氨基酸进行突变，可以抑制GII.6与HBGAs的结合，这表明相互作用氨基酸在维持诺如病毒和寡糖相互作用的完整性方面起着至关重要的作用。最后，结构和序列分析表明GII.6-H互作的主要氨基酸在GII基因群中是保守的。综上所述，我们的研究明确了GII.6与HBGAs相互作用的功能和结构特征，，并对诺如病毒的进化、流行病学和抗病毒药物的研发提供了基础。
杨威 , 张琛 , 吴艳花 , 刘利波 , 甄自达 , 范东瀛 , 宋正然 , 常嘉彤 , 王培刚 , 安静
2023, 38(1): 66
doi: 10.1016/j.virs.2022.10.001
收稿日期: 2022-05-27
录用日期: 2022-10-08
寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）因其对新生儿中枢神经系统及男性生殖系统的危害性对全球公共卫生构成了严重威胁。然而，人类睾丸样本的极度缺乏阻碍了对ZIKV致男性生殖系统损伤机制的深入研究。类器官是一种相对简单的体外模型，可以模拟相应组织器官的生理结构及病理改变。在本研究中，我们使用成年BALB/C小鼠的原代睾丸细胞构建了3D睾丸类器官模型，并发现这一类器官系统具有与睾丸相似的血睾屏障（Blood-testis barrier，BTB）样结构及睾酮合成能力。更重要的是，类器官中的睾丸细胞对ZIKV的易感性及ZIKV诱导的睾丸类器官病变也与哺乳动物睾丸相似。本研究为探索ZIKV所致的睾丸损害提供了一种简易的可重复的体外睾丸模型。
臧利超 , 顾锦 , 杨歆煜 , 袁玉康 , 郭会 , 周围 , 马锦洪 , 陈艳 , 吴玉敏 , 郑慧 , 史伟峰
2023, 38(1): 75
doi: 10.1016/j.virs.2022.11.001
收稿日期: 2022-05-07
录用日期: 2022-10-31
TANK结合激酶1（TBK1）是激活干扰素调节因子3（IRF3）和诱导I型干扰素（IFN-I）的一个重要蛋白激酶。尽管对TBK1激活的生化调控进行了研究，但对肠道病毒71型（EV71）如何利用去泛素酶（DUBs）来调控TBK1的激活以实现病毒的免疫逃避知之甚少。在这里，我们发现，EV71感染上调了泛素特异性蛋白酶24（USP24）的表达。进一步研究发现，USP24与TBK1有物理相互作用，并能减少TBK1的K63连接的多泛素化。敲除USP24可以上调TBK1的K63连接的多泛素化，促进IRF3的磷酸化和核转位，并反过来改善EV71感染期间的IFN-I生产。因此，USP24被敲除后，极大地抑制了EV71的感染。这项研究揭示了USP24是TBK1激活的一个新的调节因子，这促进了对EV71免疫逃避机制的理解，并可以为治疗EV71感染提供一个潜在的策略。
黄华国 , 党文 , 石正旺 , 丁明洋 , 许凡 , 李涛 , 冯涛 , 郑海学 , 肖书奇
2023, 38(1): 84
doi: 10.1016/j.virs.2022.11.009
收稿日期: 2022-05-05
录用日期: 2022-11-22
非洲猪瘟（ASF）是由非洲猪瘟病毒（ASFV）引起的一种急性、出血性和高度接触性的传染病。由于ASFV基因组庞大且长度不一致，目前除了越南外在其他国家还没有有效的疫苗或药物阻止ASF的传播。ASFV的基因组由一个中间的保守区和两端的可变区组成，编码至少五个多基因家族（MGF），而MGF的生物学功能还没有完全阐述清楚。为了探索MGF505-2R的机制和调控，本文以目前流行的高致病性的基因II型ASFV CN/GS/2018为模板构建缺失MGF505-2R的ASFV突变毒株ASFV-Δ2R。转录组分析表明，ASFV-Δ2R感染BMDM后与ASFV CN/GS/2018相比可以诱导更多差异表达的DEG。GO富集分析表明ASFV-Δ2R感染细胞后诱导上调的基因大部分与干扰素和炎症以及先天性免疫基因有关，RT-qPCR实验进一步验证了上述结论。KEGG通路分析确定了DEG主要参与的路径与病原体的识别和先天性抗病毒的免疫反应有关。另外在药理学上证明了外源性细胞因子如I/II型IFN，TNF-α和IL-1β等可以协同调控抗病毒的免疫反应，同时抑制ASFV的扩增。总之，MGF505-2R是一个新发现的参与先天性免疫反应的基因，参与宿主的免疫调控和病毒的复制。
樊洁 , 吕欣倩 , 杨赛霞 , 耿抒贤 , 杨吉飞 , 赵亚茹 , 张忠辉 , 刘志杰 , 关贵全 , 罗建勋 , 曾巧英 , 殷宏 , 牛庆丽
2023, 38(1): 96
doi: 10.1016/j.virs.2022.11.006
收稿日期: 2022-06-21
录用日期: 2022-11-18
非洲猪瘟病毒（ASFV）是一种重要的病原体，感染猪后会引起具有高度传染性和致命性的疫病，目前国内尚无有效疫苗和治疗药物可用。8-oxoguanine DNA糖基化酶1（OGG1），是切除氧化碱基损伤8-oxo-7，8-二氢鸟嘌呤（8-oxoG）的重要DNA修复酶，已被证实参与有些病毒感染的发病机制。然而，OGG1-BER （碱基切除修复）在ASFV感染中的作用还未得到证实。本研究旨在验证ASFV感染宿主后胞内活性氧（ROS），8-oxoG和OGG1的变化，并分析OGG1在ASFV感染中的作用。研究发现ASFV感染可引起ROS和8-oxoG的升高和动态变化，并导致OGG1的表达改变。用OGG1的小分子抑制剂TH5487和SU0268处理感染ASFV的猪肺泡巨噬细胞（PAM）后，发现病毒转录水平、翻译水平以及病毒产量明显下降。ASFV的BER通路相关蛋白表达在药物处理后也被抑制。此外，在ASFV感染过程中，OGG1可与病毒MGF360-14L蛋白相互作用并影响干扰素β（IFN-β）的产生。利用TH5487和SU0268小分子化合物或小RNA干扰抑制OGG1后可上调IFN-β的转录，进而影响ASFV的复制。以上结果显示，OGG1在病毒感染中起着至关重要的作用，OGG1抑制剂SU0268和TH5487可作为抗ASFV感染的预防性药物用于进一步研究。
王二林 , 黄新伟 , 叶云双 , 邹世清 , 陈桂俊 , 杨丽萍 , Nigel W. Fraser , 宝福凯 , 周巨民 , 曹霞
2023, 38(1): 108
doi: 10.1016/j.virs.2022.11.008
收稿日期: 2022-07-19
录用日期: 2022-11-21
单纯疱疹病毒-1（HSV-1）是一种在人群中广泛传播的嗜神经病毒，其感染中枢神经系统可引发高度危险的病毒性脑炎（HSE）。大多数患者在发病时表现出发热、癫痫发作，以及局灶性神经功能缺损，即使治愈后也会出现长期的神经系统后遗症，如记忆和认知功能受损。目前，我们对病毒感染导致脑损伤的具体机制尚不清楚。HSV-1感染小鼠中枢神经系统（CNS）时通常引发进展迅速且弥散性的脑炎，致死率极高，使得研究困难。在此，我们通过在小鼠颅内注射一种缺失病毒神经毒性因子（ICP34.5）和在潜伏期相关转录本区域插入强启动子的重组型HSV-1毒株，建立了一种慢性小鼠脑炎模型，导致了以小胶质细胞持续活化为特征的宿主免疫和炎性反应。这种持续的神经炎症激活了神经元损伤、淀粉样变性、阿尔茨海默病等信号通路，最终导致了神经元丢失和小鼠的自主运动障碍。我们的研究揭示了HSV-1感染在CNS中详细的致病过程和持续性炎性反应，为研究HSV-1感染引起的长期神经元损伤和神经退行性疾病风险提供了一个可控、温和与持续的HSE模型。
吕朝相 , 李元果 , 王铁成 , 张琪琪 , 齐静 , 司马明威 , 李恩涛 , 秦恬 , 石壮壮 , 李方旭 , 王雪峰 , 孙伟洋 , 冯娜 , 杨松涛 , 夏咸柱 , 金宁一 , 周义发 , 高玉伟
2023, 38(1): 119
doi: 10.1016/j.virs.2022.11.010
收稿日期: 2021-07-08
录用日期: 2022-11-21
牛磺罗定是牛磺酸的衍生物，具有抗菌和抗肿瘤作用。该药物通过与细胞壁、内毒素和外毒素发生化学反应抑制微生物的粘附。然而，其在抗病毒治疗中的应用很少有研究报道。在这里，我们发现了牛磺罗定显着抑制流感病毒H5N1在MDCK细胞中的复制，半数最大抑制浓度（EC50）为34.45 μg/mL。此外，该药物抑制了“细胞因子风暴效应”的扩增，并提高了H5N1致死性感染小鼠的存活率（保护率为71.43%）。此外，该药物可减轻流感病毒引起的急性肺损伤，并降低感染小鼠肺组织中的病毒滴度。牛磺罗定治疗减少了H5N1病毒感染小鼠血液中中性粒细胞的数量，并增加了淋巴细胞的数量。重要的是，该药物通过抑制NF-κB和IκBa的分离来调节NF-κB信号通路，从而降低炎症因子的表达。总之，我们的研究结果表明，在进一步的临床研究中，牛磺罗定可以作为一种潜在的抗流感候选药物。
陈健 , 刘建 , 陈旨璐 , 冯道斌 , 朱翠松 , 范俊 , 章树业 , 张晓燕 , 徐建青
2023, 38(1): 128
doi: 10.1016/j.virs.2022.12.002
收稿日期: 2022-07-25
录用日期: 2022-12-06
甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）造成季节性和反复流行，是对全球公共卫生造成严重威胁。鉴于IAV潜在的大流行风险，更好地了解病毒与宿主之间的相互作用并开发新的抗病毒策略变得越来越重要。在这里，我们报道了非肌肉肌球蛋白IIA（nonmuscle myosin IIA，MYH9）介导的对于IAV感染的调控。人肺上皮细胞中，敲除内源MYH9分子可以抑制病毒的结合和内吞，进而抑制IAV的有效感染。有趣的是，过表达MYH9分子也导致了病毒感染的显著降低。但是，过表达MYH9分子不影响病毒黏附、内化或脱壳的能力，而是抑制了病毒核糖核蛋白（viral ribonucleoprotein，vRNP）的生物活性。进一步实验发现，过量的MYH9分子可能通过与病毒核蛋白（nucleoprotein，NP）相互作用阻断vRNP的形成，导致细胞核内vRNP的减少，从而抑制后续病毒RNA的转录和复制。总而言之，我们发现MYH9分子可以与IAV的NP蛋白相互作用并参与vRNP复合体的调控，从而影响病毒的复制。这些发现对宿主-流感病毒相互作用的复杂界面提供了新的见解，为研究抗病毒药物提供了一个潜力的靶点。
李卓聪 , 陆龙凤 , 张灿 , 王雪丽 , 佟金凤 , 韩珂佳 , 陈丹丹 , 李熙银 , 周莉 , 桂建芳 , 李顺
2023, 38(1): 142
doi: 10.1016/j.virs.2022.12.003
收稿日期: 2022-09-10
录用日期: 2022-12-07
病毒复合感染在动物中时有发生，然而，复合感染的机制尚不清楚。水体中病毒的丰富性和多样性使鱼类极易受到复合感染。在这里，我们报道了一种使斑马鱼死亡率降低的复合感染情况，并阐明了两种病毒复合感染的细胞内分子机制。鲤春病毒血症病毒（SVCV）是一种高致病性病毒，可感染鲤科鱼类，如斑马鱼。当与草鱼呼肠孤病毒（GCRV）复合感染时，SVCV感染导致的斑马鱼死亡率显著降低，组织损伤的严重程度和病毒增殖也有所降低。转录组生物信息学分析表明，复合感染显著缓解SVCV感染对斑马鱼体内转录水平的影响。在排除这两种病毒的细胞外相互作用后，我们进一步探索机制发现，GCRV非结构蛋白NS38显著抑制SVCV病毒增殖。NS38与SVCV核蛋白（N）和磷蛋白（P）蛋白相互作用，同时抑制N和P蛋白表达。后续分析表明，N蛋白被NS38降解过程中，自噬受体p62是不可或缺的。同时，NS38通过降低P蛋白k63连接的多聚泛素化，导致了P蛋白的泛素化降解。上述结果揭示了细胞内病毒蛋白相互作用是复合感染的重要机制，并导致宿主病理反应的变化。该研究拓展了我们对细胞内病毒相互作用复合感染的认识，对鱼类病毒复合感染研究具有重要启示。
张诚 , 王中一 , 崔欢 , 陈立功 , 张春茂 , 陈召亮 , 董世山 , 赵魁 , 付莹莹 , 刘聚祥 , 郭振东
2023, 38(1): 157
doi: 10.1016/j.virs.2022.10.002
收稿日期: 2022-03-25
录用日期: 2022-08-15
禽流感病毒以其跨物种传播和大流行潜力而广为人知。近年来，2.3.4.4分支的H5N8亚型禽流感病毒在世界各地广泛传播，给家禽养殖业和人类健康带来了风险和威胁。在这项研究中，于2021年从一只家鹅身上分离到了一株H5N8亚型禽流感病毒（A/goose/Hebei/HG12/2021）。遗传进化分析显示，HG12毒株的HA基因来自2.3.4.4b分支，HG12毒株的八个内部基因均与俄罗斯人源H5N8亚型禽流感病毒有99.2%-99.8%的同源性，这表明野鸟在毒株传播中发挥了重要作用。HG12毒株能与α-2，3-连接的唾液酸（SA）受体结合。HG12毒株在A549细胞中的复制能力优于在MDCK细胞中的复制能力。HG12毒株对小鼠致病力很强，可在豚鼠间进行直接接触传播。这些结果强调了对家禽和野鸟中H5N8流感病毒进行持续监测和预警的必要性。
杨磊 , 陈颖珊 , 李莎 , 周缘 , 张永丽 , 裴荣娟 , 陈新文 , 王云
2023, 38(1): 162
doi: 10.1016/j.virs.2022.10.004
收稿日期: 2022-08-22
录用日期: 2022-10-17
天坛株痘苗病毒免疫小鼠产生的抗体与猴痘病毒保护性抗原有交叉反应，VTT诱导的抗猴痘保护性抗原抗体的交叉反应率在33%~94%之间。
李裕昌 , 高艳红 , 唐盈 , 李靖 , 张森 , 姜涛 , 康晓平
2023, 38(1): 165
doi: 10.1016/j.virs.2022.12.001
收稿日期: 2022-08-26
录用日期: 2022-12-02
猴痘病毒（MPXV）的传播引起了世界范围内的高度关注，及早、快速地发现病原体对于控制猴痘病毒感染的传播可发挥重要作用。核酸检测已成为病原鉴定的标准方法，重组聚合酶扩增（RPA）是一种在等温条件下扩增靶基因的核酸检测方法，与常用的qPCR相比，对病原体的鉴定速度更快、更简单。本研究开发了两种检测MPXV的RPA方法：荧光-RPA （F-RPA）和垂直流条带RPA （VF-RPA），F-RPA的检出限为15.32 copies/μL （95%置信区间（CI）为11.42~26.60 copies/μL），VF-RPA的检出限为8.53 copies/μL （95% CI：6.69~13.85 copies/μL），以上方法与14种发热和皮疹相关病毒无交叉反应。然后通过10个阳性样本和56个阴性样本对两种方法进行验证，结果准确。F-RPA和VF-RPA方法操作简单、快速、省时，有望用于野外/临床MPXV的检测。
